2E PARTIE
(suite de la première partie)
Endotype 1 : avant 7 ans
Le DT1E1, qui touche principalement les enfants de moins de 7 ans, se distingue par une destruction quasi totale des cellules bêta, avec très peu d’îlots pancréatiques encore fonctionnels. Ces îlots conservés présentent des infiltrats inflammatoires localisés surtout en périphérie, composés essentiellement de lymphocytes B (CD20+) et de lymphocytes T CD8+. Cette insulite traduit une inflammation sévère et agressive des îlots.
Une autre caractéristique clé de cet endotype est l’anomalie dans la maturation des cellules bêta : la proinsuline, précurseur de l’insuline, s’accumule dans les cellules restantes. Cette accumulation se traduit par un rapport élevé proinsuline/peptide C, principalement dû à une baisse importante du peptide C, marqueur direct de la production d’insuline.
Les patients présentant l’endotype DT1E1 présentent généralement des niveaux élevés d’auto-anticorps, en particulier dirigés contre l’insuline.
Endotype 2 : après 12 ans
Le DT1E2, plus fréquent chez les patients diagnostiqués après 12 ans, se caractérise par une persistance plus importante des îlots pancréatiques contenant encore des cellules bêta fonctionnelles. La destruction des cellules bêta y est plus lente, car la réaction immunitaire, bien que toujours dominée par les lymphocytes T, est moins agressive que dans le DT1E1.
Cette dynamique permet à ces patients de maintenir une capacité de production d’insuline plus longtemps. Ils présentent moins d’auto-anticorps comparativement à ceux de l’endotype DT1E1.
Si une insulite est présente, elle est généralement modérée, avec des infiltrats inflammatoires périphériques composés essentiellement de lymphocytes T CD8+, et rarement de lymphocytes B.
Un autre aspect important est l’association avec un variant du gène TCF7L2, habituellement lié au diabète de type 2. Des études sur des patients vivants et des donneurs d’organes atteints de DT1 ont montré que ce variant est associé à une destruction moins sévère des cellules bêta. Chez certains patients au stade 3 du DT1, ce variant est présent, suggérant qu’un facteur de risque du DT2 contribue à l’hétérogénéité du DT1.
Le DT1, une maladie qu’il convient de classer en plusieurs sous-types
Si la distinction entre les deux principaux endotypes, DT1E1 et DT1E2, permet déjà d’éclairer certaines variations cliniques du diabète de type 1, elle reste toutefois insuffisante pour rendre compte de toute la diversité observée. En effet, un grand nombre de patients présentent des formes intermédiaires qui ne s’inscrivent pas parfaitement dans l’un ou l’autre des profils initiaux.
Pour mieux refléter cette complexité, des équipes de recherche ont proposé une classification élargie, intégrant des sous-types supplémentaires, numérotés de DT1E3 à DT1E6.
Les endotypes 3 à 5 sont regroupés sous le terme de LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). Ces formes débutent à l’âge adulte et se caractérisent par une destruction progressive et plus lente des cellules bêta, dans laquelle les macrophages jouent un rôle important.
Le DT1E3 correspond au profil où la réponse immunitaire est la plus intense. Le DT1E4 occupe une position intermédiaire, avec une réponse immunitaire moins sévère, mais toujours notable. Le DT1E5 représente l’expression la plus atténuée, proche du diabète de type 2.
Cette progression plus lente de l’attaque auto-immune dans ces formes permet d’envisager des interventions ciblées sur le mode de vie, voire des traitements spécifiques visant l’insulinorésistance.
Un sixième endotype, DT1E6, a émergé dans le contexte de la pandémie de COVID-19. Il semble résulter soit de lésions directes des cellules bêta causées par le SARS-CoV-2, soit d’une activation auto-immune déclenchée par l’infection virale. Cliniquement, le DT1E6 se manifeste par une hyperglycémie. Certains patients parviennent à récupérer partiellement la fonction des cellules bêta, tandis que d’autres évoluent vers une insulinodépendance permanente.
Endotypes basés sur la réponse à des interventions thérapeutiques
Les récentes avancées dans la définition des endotypes du diabète de type 1 (DT1) ont des implications majeures pour l’immunothérapie ciblée, en particulier avec le teplizumab, un anticorps monoclonal humanisé anti‑CD3. Ce traitement pourrait être particulièrement efficace chez les patients présentant une inflammation insulaire intense, caractéristique du DT1E1.
Un essai mené chez des patients au stade 2 du DT1 a constitué une étape décisive : pour la première fois, une intervention a permis de retarder l’évolution vers le stade clinique (stade 3). Une perfusion de teplizumab a différé l’apparition du diabète clinique d’une durée médiane de 24 mois, prolongée à 32,5 mois après un suivi plus long.
Sur la base de ces résultats, la FDA a approuvé le teplizumab en 2022, faisant de lui le premier traitement capable de modifier l’histoire naturelle du DT1. Cette autorisation représente un tournant thérapeutique, bien que plusieurs défis subsistent.
En effet, tant les essais cliniques que les observations en pratique médicale mettent en évidence une efficacité hétérogène selon les patients. Le teplizumab ralentit la perte de fonction des cellules bêta chez certains, mais les profils d’évolution restent très variables, y compris dans les groupes placebo. Ceci souligne la nécessité de disposer de biomarqueurs prédictifs, pour mieux identifier les individus susceptibles de bénéficier du traitement et pour développer des alternatives adaptées aux non‑répondeurs.
Une analyse métabolique récente de l’essai a montré que les meilleurs répondeurs au teplizumab présentaient souvent une forte élévation du rapport proinsuline/peptide C, ainsi que l’haplotype HLA‑DR4‑DQ8, fréquemment retrouvé chez les patients porteurs de l’endotype DT1E1.
L’enjeu est désormais de relier ces observations à des paramètres biocliniques accessibles, tels que la rapidité de la perte d’insulinosécrétion, le maintien d’une sécrétion résiduelle d’insuline ou la réponse à d’autres immunothérapies.
Importance de biomarqueurs dans la stratification des patients
L’identification de biomarqueurs sanguins corrélés aux endotypes constitue donc une étape essentielle. Le rapport proinsuline/peptide C apparaît prometteur, de même que les profils d’auto‑anticorps. Ainsi, l’apparition précoce (avant l’âge de 2 ans) d’anticorps dirigés contre l’insuline et contre IA‑2 est fortement associée à la survenue d’un DT1 dans les cinq années suivantes (avant 7 ans), ce qui correspond classiquement à l’endotype DT1E1.
À première vue, les données suggèrent un ensemble cohérent : certains auto‑anticorps sont liés à des profils génétiques particuliers, à des modifications pancréatiques spécifiques et à un âge de survenue plus précoce. Cependant, nombreux sont les enfants qui échappent à ces catégories prédéfinies et il apparaît clairement que définir un endotype uniquement sur la base des auto-anticorps n’est pas encore un indicateur fiable.
Il est donc crucial d’identifier d’autres paramètres biologiques ou cliniques (spécificités des lymphocytes circulants, signatures métabolomiques ou protéomiques, biomarqueurs sanguins) en complément, puisqu’un examen direct du pancréas in vivo reste impossible. C’est précisément l’objectif du projet nPOD, qui collecte pancréas, sang, ganglions péripancréatiques et rate de patients atteints de DT1.
À suivre…
