Suite du volet 1
L’épidémiologie du diabète de type 2 (DT2) est en pleine mutation, avec une proportion croissante de formes se déclarant dès l’enfance, l’adolescence ou le début de l’âge adulte, dans des populations très diverses. Cette évolution résulte de l’interaction entre une vulnérabilité individuelle (génétique, familiale, métabolique) et des facteurs collectifs tels que la progression de l’obésité pédiatrique, la sédentarité, les changements alimentaires et les transformations socio-économiques. Ces facteurs façonnent le risque métabolique dès les premières années de vie.
Les disparités ethniques accentuent la complexité du tableau : certains groupes développent un DT2 plus tôt et pour des valeurs d’IMC plus faibles, en lien avec des profils spécifiques de résistance à l’insuline et de dysfonctionnement des cellules bêta, suggérant des trajectoires physiopathologiques particulières.
Après avoir décrit, dans le premier volet, l’augmentation mondiale de l’incidence et de la prévalence du DT2 à début précoce, il est désormais nécessaire d’examiner les mécanismes et facteurs de risque sous-jacents à cette forme particulièrement agressive chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes.
Ce deuxième volet examinera les principaux déterminants – susceptibilité individuelle, exposition in utero au diabète ou à l’obésité maternelle, obésité et insulinorésistance, rôle de la puberté, déterminants sociaux de la santé – et passera en revue les données physiopathologiques qui appuient la reconnaissance du DT2 à début précoce comme une entité clinique à part entière plutôt qu’une simple variante « anticipée » du diabète de l’adulte.
Obésité : le facteur de risque dominant
L’obésité est un facteur de risque majeur de DT2 à début juvénile. Des données provenant des États-Unis suggèrent une forte relation inverse entre l’âge de survenue du diabète et l’IMC : plus le diabète apparaît tôt, plus l’IMC est élevé. Conformément à ces observations, l’étude SEARCH a montré que, parmi les jeunes atteints de DT2, la prévalence de l’obésité était de 79,4 %.
L’incidence et la prévalence les plus élevées de DT2 à début précoce sont observées dans les populations non blanches, avec une distribution géographique qui recoupe en partie le fardeau de l’obésité. Chez les enfants et les adolescents, les indices de masse corporelle (IMC) les plus élevés sont retrouvés en Océanie, suivie par les pays anglophones à revenu élevé, puis de l’Amérique latine et des Caraïbes, tandis que les niveaux d’IMC demeurent nettement plus bas en Asie du Sud et en Afrique.
Cependant, certains groupes asiatiques présentent un faible IMC mais un diabète précoce élevé. Des études ont ainsi montré que chez les enfants urbains d’Asie du Sud présentant un DT2 à début juvénile, 50 % ont un poids considéré comme normal (rapport poids-taille < 120 %). À Taïwan, l’obésité est présente chez 37,9 % des garçons et 39,5 % des filles d’âge scolaire atteints de DT2. Au Japon, les enfants ayant un diabète de type 2 à début précoce sont globalement plus minces que les enfants caucasiens présentant un DT2 à début comparable.
Ces données renforcent l’idée que l’IMC est un indicateur imparfait de l’adiposité viscérale ou ectopique et que les seuils de risque pour le diabète doivent être plus bas dans ces populations.
De nombreuses études convergent : les personnes jeunes diagnostiquées avec un DT2 ont, en moyenne, un IMC plus élevé. Elles sont aussi beaucoup plus nombreuses à vivre avec une obésité que celles chez qui le diabète est découvert plus tard.
Par exemple, dans une étude, l’IMC moyen atteignait 36–38 kg/m² chez les adultes diagnostiqués avant 45 ans, contre seulement 29–31 kg/m² chez ceux diagnostiqués plus tardivement. Cette relation inverse entre IMC et âge d’apparition du DT2 a été observée dans des travaux menés au Royaume-Uni, en Allemagne, en Autriche, aux États-Unis, en Israël, en Chine et en Australie. Ces données confirment une association entre la gravité de l’obésité et le risque de DT2 précoce.
Bien que seule une faible proportion des jeunes obèses développe un DT2, environ trois adolescents sur quatre chez qui un DT2 est diagnostiqué présentent une obésité au moment du diagnostic.
Au Danemark, parmi les personnes dont le DT2 débutait avant 45 ans, 19 % avaient un IMC supérieur à 40 kg/m² au diagnostic, contre seulement 2 % chez celles dont le diabète débutait à un âge plus avancé.
Une étude anglaise a comparé, par tranches d’âge, le poids et l’IMC au moment du diagnostic de DT2 à ceux de personnes du même âge sans diabète. L’écart avec les témoins était nettement plus marqué chez les jeunes adultes. Chez les 20–39 ans, les femmes nouvellement diagnostiquées pesaient en moyenne plus de 23 kg de plus que les femmes du même âge sans diabète, et les hommes plus de 15 kg de plus que leurs homologues non diabétiques. Chez les personnes de 80 ans et plus, l’écart de poids n’était que d’environ 5 kg chez les femmes et 4 à 5 kg chez les hommes.
Le rythme et la durée de l’exposition à un excès de poids sont également déterminants. Dans une cohorte australienne de jeunes femmes, chaque année supplémentaire d’apparition de l’obésité réduisait le risque de progression vers un diabète précoce de 13 %. Une prise de poids rapide à un jeune âge multipliait par quatre le risque en cas de surpoids initial, et par dix en cas d’obésité initiale.
L’augmentation de la prévalence du DT2 à début précoce est étroitement corrélée à celle de l’obésité chez les jeunes. Elle ne se superpose toutefois pas fidèlement aux cartes mondiales de l’obésité. À première vue, cette répartition géographique de l’obésité semble correspondre aux différences régionales d’incidence et de prévalence du DT2 à début précoce, mais un paradoxe apparaît : en Asie du Sud, par exemple, le fardeau de l’obésité infantile est relativement faible, alors même que la prévalence et l’incidence du DT2 à début précoce y sont élevées.
Ces observations discordantes suggèrent que, dans certaines populations, notamment en Asie du Sud et de l’Est, le lien entre obésité et diabète diffère de celui observé dans les populations européennes. Elles indiquent également que l’IMC est un indicateur imparfait de l’adiposité viscérale (tissu adipeux intra-abdominal stocké autour de plusieurs organes) ou de la graisse ectopique (par exemple au niveau du foie ou des muscles). Dans ces populations asiatiques, l’IMC semble donc mal refléter la quantité de graisse viscérale ou ectopique. Ce constat a conduit à proposer des seuils d’IMC plus bas pour évaluer le risque de diabète dans ces populations.
La caractéristique principale du DT2 à début précoce réside dans sa progression rapide vers un traitement insulinique, liée à une dégradation accélérée de la fonction des cellules bêta. Ce phénomène explique le caractère particulièrement agressif de la maladie, notamment marqué par des taux durablement élevés d’hémoglobine glyquée (HbA1c).
Pathophysiologie du DT2 : différences entre jeunes et adultes
Ces différences épidémiologiques se doublent de particularités physiopathologiques importantes. Pour comprendre pourquoi le DT2 à début précoce est plus agressif, il faut explorer la défaillance des cellules bêta pancréatiques et la résistance à l’insuline dès le jeune âge. Les données récentes suggèrent que, chez les adolescents et les jeunes adultes, ces deux mécanismes se combinent de façon plus extrême que chez les personnes plus âgées.
Chez les jeunes, le DT2 résulte de la combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et métaboliques, dont la contribution relative peut varier selon les individus et les populations.
À la différence du diabète de type 1, il n’existe pas de processus auto-immun conduisant à une destruction des cellules bêta pancréatiques et à un déficit absolu en insuline dans le DT2. Sur le plan physiopathologique, le DT2 à début précoce associe une insulinorésistance au niveau du foie, des tissus périphériques et du tissu adipeux à un déficit relatif de sécrétion d’insuline, lié à une altération de la fonction des cellules bêta.
Dysfonctionnement des cellules bêta
La défaillance progressive des cellules bêta productrices d’insuline est beaucoup plus rapide chez les adolescents et jeunes adultes que chez les adultes plus âgés.
L’essai multicentrique américain TODAY (Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth), qui a suivi près de 700 adolescents de 10 à 18 ans ayant un DT2 récent et traités par différentes stratégies, apporte des données marquantes. En quatre ans, l’indice de sécrétion d’insuline (mesuré lors d’un test de tolérance au glucose) chutait de 20 % à 35 % par an, quelle que soit la stratégie thérapeutique, alors que chez des adultes d’âge moyen dans l’étude ADOPT, la baisse annuelle était plutôt de 7 % à 11 %.
L’étude RISE (Restoring Insulin Secretion), qui a comparé adolescents et adultes présentant une intolérance au glucose ou un DT2 très récent, arrive à une conclusion convergente. Les chercheurs ont mesuré l’évolution de la fonction bêta. En un an, malgré un traitement par metformine seule ou associée à l’insuline, cette fonction diminue nettement chez les adolescents, alors qu’elle reste globalement stable chez les adultes. Fait notable, au départ et après ajustement sur la sensibilité à l’insuline, les adolescents avaient une fonction bêta plus élevée que les adultes, mais cette « avance » se perd très vite, ce qui témoigne d’un déclin rapide de la fonction des cellules bêta chez les adolescents.
Une aggravation glycémique est plus rapide chez les jeunes que chez les adultes. Au bout de 12 mois de suivi, près de 18 % des jeunes présentent une détérioration du contrôle glycémique, contre environ 7,5 % des adultes. Au bout de 21 mois, la situation s’accentue encore, avec une aggravation glycémique observée chez 36 % des jeunes, contre 20 % des adultes.
Chez les jeunes adultes, les données observationnelles montrent aussi une dégradation rapide. Lors du suivi à 30 ans de l’étude UKPDS britannique, les personnes dont le DT2 avait débuté tôt présentaient, dix ans après le diagnostic, une baisse plus importante de leur fonction bêta que celles dont le diabète était apparu plus tardivement. Des résultats similaires ont été observés chez les populations chinoises de Hong Kong.
On ignore encore si la capacité des cellules bêta pancréatiques à produire de l’insuline est déjà altérée avant le diagnostic de DT2 précoce. Chez des adolescents récemment diagnostiqués, une étude a montré une chute de 75 % de la première phase de sécrétion d’insuline, c’est-à-dire de la réponse rapide du pancréas lorsque le sucre sanguin s’élève brutalement. Cette baisse est ainsi bien plus importante que la baisse de 50 % observée au moment du diagnostic chez les adultes dans l’étude UKPDS. Par ailleurs, chez les adultes avec un DT2 précoce, de grandes études chinoises et indiennes ont rapporté une production d’insuline nettement plus faible, visible dès la première année après le diagnostic.
Insulinorésistance
La résistance à l’insuline est considérablement plus élevée chez les adolescents et jeunes adultes, parfois jusqu’à 50 % de plus que chez les adultes à poids similaire, et peut concerner aussi bien la résistance périphérique qu’hépatique.
Les adolescents présentent une hyperréactivité des cellules bêta. Après administration intraveineuse ou ingestion orale de glucose, les réponses en peptide C et en insuline sont plus élevées que chez les adultes, pour des concentrations de glucose similaires.
Chez les jeunes, les réponses en peptide C et en insuline sont fortement augmentées, au-delà de ce qui serait nécessaire pour compenser l’insulinorésistance. Cette résistance sévère à l’insuline, associée à une hyperréactivité des cellules bêta, pourrait contribuer à la survenue du diabète à un âge aussi précoce.
Déterminants sociaux de la santé
Les déterminants sociaux de la santé – c’est-à-dire les conditions et l’environnement de vie – modulent le risque et l’expression du DT2 à début précoce.
Dans les pays à revenu élevé, la maladie touche davantage les populations défavorisées, tandis que dans les pays en développement et émergents, elle apparaît plus précocement chez les populations plus aisées, en lien avec l’urbanisation et la transition nutritionnelle.
Le lien entre niveau socioéconomique et DT2 précoce est complexe et dépend du degré d’urbanisation, comme pour le diabète à début tardif. Dans les pays riches et dans les grandes villes, ce diabète précoce touche plus souvent les personnes les plus défavorisées. En Angleterre, par exemple, une étude a montré que parmi les personnes atteintes de DT2, 36 % des moins de 25 ans et 35 % des 26–39 ans vivent dans les milieux les plus pauvres, contre 29 % des 40–59 ans et 22 % des 60–79 ans.
La sédentarité, une alimentation déséquilibrée et le manque d’activité physique, qui sont des facteurs de risque d’obésité, contribuent également à la survenue du diabète à début précoce.
Les adolescents et les jeunes adultes atteints de DT2 sont, en moyenne, moins actifs qu’ils ne devraient l’être et passent de longues périodes assis, souvent devant des écrans. Agir à la fois sur l’augmentation de l’activité physique et sur la réduction du temps passé assis est donc essentiel pour prévenir et prendre en charge le DT2 à début précoce.
Génétique et susceptibilité familiale
Chez les jeunes présentant un DT2, on observe un regroupement familial marqué de la maladie, avec une forte proportion de cas de DT2 chez les apparentés du premier et du deuxième degré, même après exclusion des formes de diabète monogénique, liées à la mutation d’un seul gène.
Cette concentration familiale – associée à des taux élevés de concordance du DT2 chez les jumeaux monozygotes et à la prévalence disproportionnée des formes précoces dans certains groupes raciaux et ethniques – souligne à la fois le rôle de l’hérédité et l’impact de l’environnement partagé.
Le consortium ProDiGY (Progress in Diabetes Genetics in Youth) a réalisé la première grande étude génétique à l’échelle du génome sur le DT2 à début précoce, en comparant environ 3 000 adolescents diagnostiqués avant 20 ans à près de 6 000 adultes sans diabète. Les chercheurs ont retrouvé plusieurs régions du génome déjà impliquées dans le DT2 de l’adulte, mais aussi mis en évidence un nouveau gène, PHF2, qui intervient dans la formation des cellules graisseuses et le stockage des graisses.
Les analyses génétiques indiquent que, dans les formes de DT2 à début précoce, les variants rares contribuent environ cinq fois plus au risque, et les variants fréquents environ 3,4 fois plus, que dans les formes à début tardif. Autrement dit, même si une grande partie de l’architecture génétique est commune quel que soit l’âge de survenue, les facteurs génétiques semblent jouer un rôle plus important dans le risque de développer un DT2 chez les sujets jeunes.
Des études complémentaires visant à mieux évaluer l’effet des interactions gènes–environnement pourraient permettre de mieux expliquer les variations de susceptibilité au DT2 et la survenue plus précoce de la maladie chez les jeunes.
Exposition prénatale au diabète maternel et épigénétique
Les expositions pendant la grossesse sont clairement associées au risque futur d’obésité et de DT2 chez l’enfant.
L’étude longitudinale menée auprès des Indiens Pima de la communauté amérindienne de la Gila River (Arizona, Sud-Ouest des États-Unis) a été l’une des premières à explorer les liens entre l’exposition intra‑utérine au diabète maternel et le risque de DT2 chez la descendance. Ainsi, chez ces Amérindiens, on a montré que l’exposition in utero au diabète maternel multipliait par dix le risque de développer un DT2 à début précoce, en partie via un poids de naissance plus élevé et un IMC plus important à l’adolescence.
Une partie de ce risque tient sans doute aux facteurs génétiques, mais une étude comparant des fratries a montré que les enfants nés après le diagnostic de diabète maternel avaient un risque trois fois plus élevé que leurs frères et sœurs nés avant, ce qui souligne le rôle déterminant de l’environnement intra-utérin.
Par ailleurs, une étude cas‑témoins rétrospective menée auprès de participants de l’étude SEARCH Case-Control a montré qu’après ajustement sur l’âge, le sexe et l’origine ethnique des enfants, l’exposition prénatale au diabète maternel multipliait par 5,7 le risque de développer un diabète de type 2, tandis que l’exposition à l’obésité maternelle augmentait ce risque d’environ 2,8 fois. Ces deux facteurs agissaient indépendamment l’un de l’autre. Globalement, environ 47 % des cas de DT2 chez les jeunes âgés de 10 à 22 ans pourraient être liés à une exposition pendant la grossesse au diabète ou à l’obésité maternels.
L’étude TODAY a par ailleurs montré que les enfants exposés au diabète de leur mère in utero voyaient leur équilibre glycémique se détériorer plus rapidement, ce qui suggère des effets épigénétiques sur le fonctionnement de leurs cellules bêta et sur la vitesse de progression de la maladie.
L’exposition in utero à l’hyperglycémie maternelle pendant la grossesse peut laisser des « marques épigénétiques » durables sur l’ADN de l’enfant, détectables dès la naissance dans le sang du cordon ombilical. Ces modifications n’altèrent pas le code génétique lui-même, mais modulent l’expression de certains gènes, notamment ceux associés au DT2 à l’âge adulte. Ces données suggèrent que l’environnement maternel au cours de la grossesse peut, par des mécanismes épigénétiques, programmer en partie le risque de diabète des générations suivantes.
Que retenir de ce deuxième volet consacré au DT2 à début précoce ? Tout d’abord, qu’il ne s’agit pas simplement d’un diabète de l’adulte survenant plus tôt, mais d’une forme distincte, qui se caractérise par son épidémiologie, ses déterminants sociaux et ses particularités biologiques. Ensuite, que cette transition vers un âge de survenue plus précoce n’est pas uniforme : certaines populations développent un DT2 plus tôt, à des niveaux d’IMC plus faibles, en raison de profils spécifiques d’insulinorésistance et d’atteinte des cellules bêta, ce qui met en lumière le poids des disparités ethniques et sociales. Enfin, que la hausse continue de l’obésité chez l’enfant et l’adolescent laisse présager la poursuite, voire une accélération, de l’augmentation des cas de DT2 à début précoce, avec une pression croissante sur les systèmes de santé.
À suivre… (le volet 3 sera publié mi-mai).
Marc Gozlan (Suivez-moi sur X, Facebook, LinkedIn, Mastodon, Bluesky)
