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Marc GOZLAN

Je suis médecin de formation, journaliste par vocation. J’ai débuté ma carrière de journaliste médico-scientifique en agence de presse…  Lire la suite.

Diabète néonatal : quand la maladie se manifeste dans les six premiers mois de la vie

RitaE © Pixabay

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SOMMAIRE

C’est l’histoire d’un nourrisson qui réclame très souvent le sein de sa mère et urine très fréquemment depuis vingt jours. Il est né à terme, d’un mariage non-consanguin et pesait 2,50 kg  à la naissance. Il est exclusivement allaité.

À son admission dans un hôpital de Chandigarh (nord de l’Inde), les médecins diagnostiquent un diabète néonatal, défini par sa survenue avant l’âge de six mois. Chez ce bébé, le diabète a débuté vers l’âge de trois mois, précisent Arti Yadav et ses collègues pédiatres diabétologues dans leur article publié le 24 novembre 2022 dans la revue BMJ Case Reports.

La glycémie du bébé est particulièrement élevée (5,71 g/L) et s’accompagne à la fois d’une acidocétose diabétique sévère, caractérisée par une acidité excessive du sang causée par l’accumulation de corps cétoniques, et d’une infection urinaire. Le nourrisson est immédiatement traité à l’insuline, injectée dans un premier temps par voie intraveineuse, puis très rapidement par voie sous-cutanée (« régime basal-bolus »).

L’analyse génétique révèle alors que l’enfant est porteur de la même mutation sur les deux copies du gène LRBA (lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor gene), situé sur le chromosome 4. L’anomalie consiste en la perte (délétion) d’un seul nucléotide dans la séquence de ce gène. Cette absence d’une seule et unique lettre dans l’alphabet génétique entraîne l’arrêt prématuré de la synthèse de la protéine. Ce bébé a hérité de chacun de ses parents d’une mutation identique du gène LRBA : son père et sa mère possèdent une copie mutée de ce gène et sont donc hétérozygotes pour ce variant génétique (délétion dans l’exon 23).

Les mutations LRBA entraînent une baisse du nombre d’une catégorie particulière de globules blancs (cellules T régulatrices ou Treg), associée à une diminution de leur fonction. Ces anomalies immunologiques provoquent une activation incontrôlée de la réponse immunitaire.

Les signes cliniques observés chez les patients présentant un déficit en LRBA sont hétérogènes, avec un âge de survenue de la pathologie diabétique qui varie entre deux mois et douze ans. La pathologie peut débuter dès la sixième semaine de vie. Elle se traduit généralement par une chute d’une certaine classe d’anticorps (hypogammaglobulinémie), des manifestations auto-immunes (diabète de type 1, anémie hémolytique, thyroïdite), une susceptibilité à développer une maladie inflammatoire intestinale (diarrhée chronique) et des infections à répétition (pneumonie). Cette pathologie peut donc être globalement considérée comme une maladie intestinale, une affection auto-immune et un déficit immunitaire. Divers troubles surviennent donc en association avec le diabète néonatal.

Chez ce petit patient, les anomalies du gène LRBA ne s’accompagnaient, à ce stade, ni d’une maladie intestinale, ni d’infections récurrentes. Vingt jours après son admission à l’hôpital, le bébé a regagné le domicile familial dans un état clinique satisfaisant.

L’enfant a continué à recevoir de l’insuline et à être exclusivement nourri au sein jusqu’à l’âge de six mois. Au vu des chiffres de la glycémie du nourrisson au cours de ses neuf premiers mois, il a été recommandé aux parents de poursuivre le traitement insulinique par voie sous-cutanée (régime basal-bolus) et de surveiller son taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) tous les trois mois.

En mai 2021, un autre cas clinique de diabète néonatal a été rapporté dans la revue Diabetes Research and Clinical Practice par des généticiens et pédiatres diabétologues américains. Il s’agissait d’un nourrisson de 6 mois.

Le séquençage du génome du petit patient a révélé la présence de deux mutations différentes dans chacune des deux copies du gène LRBA (délétion dans deux régions différentes : exon 5 et exon 36-37). Il s’agit du premier cas rapporté de diabète néonatal associé à deux mutations non identiques du gène LRBA, en l’occurrence de délétions dites hétérozygotes.

Les symptômes de ce très jeune patient étaient légers, mais il se peut qu’il développe plus tard d’autres manifestations cliniques extra-pancréatiques (notamment auto-immunes ou infectieuses) associées aux mutations LRBA. Au cours des années qui suivent, le pronostic dépend donc des pathologies et lésions associées au diabète.

Le diabète néonatal est une pathologie rare, observée chez environ 1 pour 90 000 à 160 000 naissances vivantes. Une trentaine de gènes différents, lorsqu’ils sont mutés, peuvent être responsables de diabète néonatal, comme le gène LRBA. Nous y reviendrons.

Diabète transitoire ou définitif

Il faut savoir que le diabète néonatal peut être transitoire ou définitif. Le diabète transitoire représente environ la moitié des cas. Il se manifeste par un retard de croissance intra-utérin, entre en rémission après un délai de quelques mois, et récidive sous forme d’un diabète définitif, habituellement au moment de l’adolescence ou à l’âge adulte. Le diabète transitoire est dû à une anomalie qui affecte la mise en place de la production d’insuline durant la vie embryonnaire, et se corrige après la naissance. Un traitement par insuline s’impose alors pendant une période variable.

Le diabète néonatal permanent est caractérisé par une production d’insuline qui devient très rapidement insuffisante après la naissance. Il persiste sans que l’on observe de phase de rémission.

Analyse génétique indispensable

Le pronostic et le traitement du diabète néonatal dépendent du gène touché. En cas de diabète diagnostiqué au cours de la première année de vie, il importe de procéder à un séquençage du génome le plus rapidement possible.

ll est à noter que le dosage des auto-anticorps associés au diabète (notamment anti-insuline), parfois présents au cours des six premiers mois de vie, ne change en rien la décision de conduire systématiquement une analyse génétique, qui est donc absolument essentielle. Elle permet l’identification du sous-type de diabète néonatal dans plus de 80 % des cas. Selon les cas, elle peut prédire l’évolution clinique, dans la mesure où elle renseigne sur les possibles manifestations cliniques associées, et guider le traitement des patients.

Mutations dans les gènes codant le canal potassique ATP-dépendant de la cellule pancréatique sécrétrice d’insuline

Pour comprendre les mécanismes moléculaires responsables du diabète néonatal, il faut dire un mot du canal potassique de la cellule bêta pancréatique. En effet, dans cette cellule, le canal potassique, sensible à l’ATP (molécule énergétique), joue un rôle crucial dans la stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. On parle de canal potassique car celui-ci forme un pore qui traverse la membrane plasmique de la cellule et laisse passer les ions potassium (K+). Ce pore est composé de quatre sous-unités internes (Kir6.2), dont chacune possède un site de fixation pour l’ATP. Ce sont ces sous-unités Kir6.2 qui permettent le passage des ions potassium, assurant donc la conductance potassique proprement dite. Le canal potassique comporte également quatre autres sous-unités externes, dites régulatrices (SUR1).

Le gène codant la sous-unité Kir6.2 du canal potassique est appelé KCNJ11, alors que celui gouvernant la synthèse de la sous-unité régulatrice SUR1 est le gène ABCC8. L’identification des gènes KCNJ11 et ABCC8, en 2004 et 2006 respectivement, a représenté une étape majeure dans la recherche sur les causes moléculaires du diabète néonatal.

La découverte de nombreux autres gènes impliqués dans cette pathologie endocrinienne a par ailleurs permis, selon les cas, de mieux définir leur rôle respectif dans la physiologie de la cellule bêta pancréatique, le développement embryonnaire du pancréas et la régulation du métabolisme glucidique. Nous verrons également que l’analyse génétique a également eu d’importantes retombées sur le plan thérapeutique dans la mesure où elle peut conduire à modifier le traitement de ces jeunes enfants atteints de diabète néonatal. Ils peuvent en effet être traités par des antidiabétiques oraux, les sulfonylurées, à la place de l’insuline.

Les mutations sur les gènes KCNJ11 (situé sur le chromosome 11) et ABCC8 (sur le chromosome 8) sont les plus fréquemment impliquées dans la survenue d’un diabète néonatal permanent. On estime à 1 sur 260 000 naissances vivantes l’incidence du diabète néonatal permanent dû aux mutations du canal potassique.

Par ailleurs, les mutations de KCNJ11 et ABCC8 sont impliquées dans environ un tiers des cas et représentent donc la deuxième cause la plus courante du diabète néonatal.

Les mutations des gènes KCNJ11 et ABCC8 entravent la capacité de l’ATP de fermer le canal potassique

Les mutations de l’un ou l’autre de ces gènes ont pour conséquence de maintenir de manière inappropriée les canaux potassiques ouverts et ce, même en cas d’hyperglycémie. En l’absence de fermeture des canaux, la membrane cellulaire n’est pas en mesure de se dépolariser efficacement, ce qui l’empêche d’émette un signal déclenchant la libération d’insuline par la cellule bêta.

Les mutations des gènes KCNJ11 et ABCC8 entraînent habituellement la survenue d’un diabète avant l’âge de six mois, parfois plus tard. Une étude, publiée en 2017 et réalisée auprès de nourrissons de moins d’un mois, a montré que l’âge médian au moment du diagnostic chez les patients porteurs des mutations KCNJ11 ou ABCC8 était de 9,6 semaines (avec des âges compris entre 6,1 et 18,3 semaines). La fréquence de l’acidocétose au moment du diagnostic du diabète varie entre 30 % et 75 % des cas.

Les canaux potassiques sont également présents dans le cerveau (neurones) et dans les cellules musculaires. Les patients porteurs de mutations du gène KCNJ11, en particulier ceux présentant un diabète néonatal permanent, peuvent présenter un retard de développement et une épilepsie précoce. On distingue le syndrome DEND (developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes) et un syndrome d’intensité moins sévère, baptisé iDEND (intermediate DEND), dans lequel l’épilepsie n’est pas présente.

Selon le type de mutations, certains patients présentent des symptômes pouvant passer inaperçus avant de se manifester plus tard. De fait, des anomalies neurologiques peuvent être présentes chez 20 % des patients porteurs de mutations du gène KCNJ11 et dans une moindre proportion chez ceux avec mutations du gène ABCC8. Il est probable que les manifestations neurologiques des patients porteurs de mutations KCNJ11 ou ABCC8 et atteints de diabète néonatal soient sous-estimées.

Anomalies d’une région du chromosome 6 associées au diabète néonatal transitoire

Une des causes les plus fréquentes du diabète néonatal transitoire est la surexpression de gènes situés sur le bras long du chromosome 6, en l’occurrence dans la région 6q24.

Les patients possédant une anomalie de cette région présentent habituellement un diabète dans les premiers jours ou premières semaines de vie. Celui-ci entre en rémission au cours des douze premiers mois, mais l’hyperglycémie survient, à nouveau, généralement à l’adolescence et persiste à l’âge adulte dans la plupart des cas.

Mécanismes d’empreinte génomique parentale

Trois mécanismes permettent d’expliquer la survenue du diabète néonatal. Première possibilité : il a pu se produire ce que l’on appelle une disomie uniparentale paternelle. Dans ce cas, les deux copies (allèles) de la région 6q24 viennent du père. En d’autres termes, aucun des allèles de la mère n’est présent chez l’enfant. Second mécanisme : l’analyse des marqueurs génétiques peut également montrer une duplication de l’allèle 6q24 paternel, auquel cas l’enfant hérite de trois copies de 6q24, dont deux viennent du père et une de la mère. Enfin, troisième possibilité : il existe une anomalie de méthylation de l’allèle d’origine maternelle, lequel est de ce fait réduit au silence. Les patients ayant un diabète néonatal lié à la région 6q24 peuvent également présenter une augmentation de volume de la langue (macroglossie) et une hernie ombilicale.

La seconde cause la plus fréquente de diabète néonatal permanent est une anomalie du gène de l’insuline (INS). Les mutations du gène INS entraînent dans la plupart des cas un mauvais repliement de l’insuline, ce qui provoque l’accumulation des protéines malformées dans de nombreux compartiments intra-cellulaires, avec pour conséquence à long terme d’entraîner la mort de la cellule. Dans la plupart des cas, le diagnostic est établi avant l’âge de 6 mois, mais des cas ont été diagnostiqués vers l’âge de 12 mois, voire plus tard chez le jeune enfant.

Autres anomalies génétiques

D’autres anomalies génétiques ont été décrites. On compte en effet aujourd’hui plus de 30 gènes dont la mutation est impliquée dans la survenue d’un diabète avant l’âge de six mois. Parmi ces anomalies, on peut citer les mutations portant sur les gènes GAT6 et PDX1, qui codent des facteurs de transcription impliqués dans l’expression de gènes participant au développement du pancréas. Ces mutations sont à l’origine d’un développement insuffisant de cet organe (hypoplasie), voire d’une absence de la glande pancréatique (agénésie complète).

Outre les rares cas associés à une délétion dans le gène LRBA, on peut citer le gène IPF-1, responsable d’un défaut de développement du pancréas (agénésie pancréatique), ainsi que le gène FOXP3 situé sur le chromosome X. Dans ce dernier cas, le diabète néonatal (cette forme est dénommée IPEX) s’accompagne de graves lésions cutanées (dermatite exfoliatrice, la peau se détachant en petits lambeaux), de diarrhée rebelle, d’une anémie par destruction des globules rouges, d’une thyroïdite (affection auto-immune de la thyroïde).

Dans le diabète néonatal, qui entraîne une hypotrophie de l’enfant à la naissance, un traitement par l’insuline est indispensable pour obtenir une prise de poids et une croissance satisfaisante. Le traitement administré permet de traiter ou prévenir les sévères complications que représentent l’acidocétose et la déshydratation.

La découverte d’un diabète néonatal est donc une urgence et implique une prise en charge dans une unité spécialisée, en collaboration avec les pédiatres diabétologues.

La pompe à insuline comme alternative thérapeutique

L’insulinothérapie est administrée par voie sous-cutanée, ce qui permet d’administrer de très petites doses. Elle reste néanmoins compliquée à réaliser en période néonatale.

La perfusion continue d’insuline par voie sous-cutanée au moyen d’une pompe est à envisager lorsque l’insulinothérapie doit être poursuivie. Cette modalité thérapeutique permet de diminuer la fréquence des épisodes hypoglycémiques et donne une plus grande flexibilité dans l’apport insulinique en termes de rythme d’administration et de dosage. Il est nécessaire de fournir parallèlement une alimentation hypercalorique.

En matière de diabète néonatal, tout ne se résume pas aujourd’hui aux injections sous-cutanées d’insuline ou à l’insulinothérapie à la pompe. Au cours des quinze dernières années, l’identification des altérations du fonctionnement des sous-unités du canal potassique induites par les mutations a eu pour conséquence de permettre aux patients présentant des mutations KCNJ11 ou ABCC8 de passer de l’insulinothérapie à un traitement par sulfamides par voie orale.

Une étape majeure dans la médecine de précision

Ainsi, jusqu’à 95 % des patients atteints de diabète néonatal causé par une mutation KCNJ11 peuvent avoir leur traitement par l’insuline totalement remplacé par un sulfamide hypoglycémiant. Un traitement par voie orale en remplacement des injections sous-cutanées d’insuline représente un gain en qualité de vie pour ces petits malades.

Il s’agit là d’une avancée notable dans ce que l’on appelle la médecine de précision, qui renvoie, dans ce cas précis, au concept selon lequel la connaissance d’une anomalie génétique d’un patient donné peut permettre, au-delà des symptômes habituels de la maladie, d’améliorer le traitement de certaines formes de diabète imputables au défaut d’un gène (diabète monogénique). Le diabète néonatal est en effet une maladie monogénique, due à une anomalie ne portant que sur un seul gène, mais variable selon les cas.

Il s’avère que les sulfamides hypoglycémiants (également appelés sulfonylurées), médicaments utilisés par voie orale dans le diabète de type 2, entraînent la fermeture des canaux potassiques pancréatiques. Le mécanisme d’action semble reposer sur la fixation de la sulfonylurée sur la sous-unité régulatrice SUR1 du canal potassique, ce qui inhibe l’effet de l’ATP sur la sous-unité Kir6.2 et entraîne la fermeture du canal. Cela a finalement pour conséquence de permettre la sécrétion de l’insuline endogène et donc d’améliorer le contrôle glycémique sur le long terme. Si certaines mutations du gène KCNJ11 se montrent particulièrement sensibles à l’action des sulfonylurées, il en est d’autres, moins nombreuses, qui semblent relativement insensibles à l’action de ces médicaments.

Les sulfonylurées traversent probablement la barrière hémato-encéphalique et des récepteurs à ces molécules sont largement exprimés dans le cerveau. Cela laisse penser qu’il y a un intérêt potentiel à utiliser ces médicaments pour améliorer les manifestations neurologiques.

Une étude française, consistant en une revue systématique de la littérature et une méta-analyse, a été publiée sur ce sujet en mai 2022 dans la revue Pediatric Diabetes. Elle montre que le glibenclamide (une sulfonylurée) améliore significativement les anomalies neurologiques (épilepsie, tonus musculaire, fonction motrice) des patients présentant un diabète néonatal dû aux mutations KCNJ11 ou ABCC8. L’hypotonie (diminution du tonus musculaire) est le symptôme qui a été le plus amélioré par le traitement. Dans le cas d’un diabète néonatal associé à des mutations du canal potassique, les doses de la sulfonylurée sont supérieures à celles administrées dans le diabète de type 2, notamment chez l’adulte.

Conduite par des pédiatres endocrinologues de l’hôpital Necker-Enfants Malades (Paris), cette étude a montré qu’une mise en route d’un traitement précoce est associée à un meilleur bénéfice clinique. L’amélioration des symptômes neurologiques est plus probable lorsque le traitement est initié avant l’âge de quatre ans, sans doute du fait d’une plus grande plasticité cérébrale chez les patients les plus jeunes.

Un diagnostic le plus rapide possible du diabète néonatal, immédiatement suivi d’un diagnostic génétique, s’avère dans tous les cas essentiel pour débuter précocement un traitement par une sulfonylurée en cas de mutations du canal potassique. Et les pédiatres diabétologues de recommander un traitement empirique par glibenclamide avant même de disposer du résultat de l’analyse génétique lorsque celui-ci n’est pas immédiatement disponible.

Marc GOZLAN (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn, Mastodon)

Pour en savoir plus...

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Sur le web :

Permanent Neonatal Diabetes Mellitus (GeneReviews® [Internet])

Diabetes Mellitus, 6q24-Related Transient Neonatal (GeneReviews® [Internet])

IPEX Syndrome (GeneReviews® [Internet])

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