C’est l’histoire d’une femme marocaine de 39 ans qui se présente aux urgences en 2007 pour une polydipsie-polyurie (sensation de soif intense avec augmentation du volume d’urine) et un amaigrissement de huit kilos. Cette patiente pèse alors 54 kg. Elle est de corpulence normale, son indice de masse corporelle (IMC) étant de 24 kg/m2. Sa glycémie est élevée : 3,4 g/L (18,6 mol/L). L’hémoglobine glyquée, reflet de la glycémie des trois mois précédents, est élevée : 12,4 % (valeur normale comprise entre 6 et 7 %). A l’exception de sa tante diabétique de type 2, aucun de ses parents, ou de ses trois frères et sœurs ne vit avec un diabète.
Le bilan biologique sanguin montre une altération de la fonction hépatique. Le bilan endocrinien révèle une hyperthyroïdie avec présence d’auto-anticorps circulants stimulant la thyroïde. Les médecins lui prescrivent un médicament antithyroïdien. Les anomalies biologiques hépatiques étant fréquentes chez les patients atteints d’une hyperthyroïdie non traitée, elles sont attribuées à ce trouble endocrinien, voire à une hépatite auto-immune.
Une patiente d’abord considérée comme diabétique de type 1
Compte tenu de l’âge de leur patiente, de son IMC normal, de sa perte de poids, de la présence d’une pathologie thyroïdienne auto-immune et de l’absence d’histoire familiale de diabète, les médecins considèrent qu’elle présente un diabète de type 1 et lui prescrivent une insulinothérapie.
La patiente reprend du poids durant les mois qui suivent. Son hémoglobine glyquée (HbA1c) diminue à 5,7 %, avec survenue de nombreux épisodes d’hypoglycémie qui se produisent une fois par jour. Ils sont mis sur le compte du phénomène de la « lune de miel ». En effet, peu de temps après le diagnostic de diabète de type 1, certains patients bénéficiant d’une insulinothérapie vivent une période transitoire marquée par une diminution importante des besoins en insuline, qui dure en moyenne de six à neuf mois, mais peut durer jusqu’à deux ans. Ce phénomène, qui survient dans les jours ou semaines suivant le diagnostic, s’explique par la persistance d’une sécrétion d’insuline par des cellules pancréatiques encore saines.
Les médecins décident alors de réduire de moitié les doses d’insuline injectées. La recherche des auto-anticorps (antiglutamate décarboxylase et anti-îlots), habituellement présents dans le diabète de type 1, est négative chez cette patiente.
L’année suivante, en novembre 2008, soit 18 mois après avoir débuté son traitement, ses médecins commencent à douter qu’elle présente un diabète de type 1. En effet, curieusement, de très faibles doses d’insuline (0,15 unité par kg et par jour) suffisent à contrôler son diabète. La recherche des anticorps couramment associés au diabète de type 1, glutamate-décarboxylase, anti-îlots, anti-transporteur 8 de zinc (ZnT8), est toujours négative.
Cette patiente est surtout porteuse sur le plan génétique d’un marqueur censé protéger du diabète. En effet, si certains marqueurs sont associés à une prédisposition génétique du diabète, d’autres sont protecteurs. Or cette patiente est justement porteuse de l’allèle de protection HLA DRB1*15-DQB1*0602.
Nouveau diagnostic : diabète atypique de type 2
Dès lors, les médecins reconsidèrent leur diagnostic. Leur patiente est désormais considérée comme atteinte d’un diabète de type 2, et ce malgré une présentation clinique atypique, un bilan lipidique ne montrant rien de particulier et un IMC qui reste normal (24 kg/m2) [1]. L’insulinothérapie est interrompue, le traitement consistant désormais en la prise d’un sulfamide hypoglycémiant. Des épisodes hyperglycémiques surviennent alors principalement après les repas. Le taux des hormones thyroïdiennes se normalise. Le traitement par le médicament antithyroïdien est interrompu.
Le diabète continue d’être bien contrôlé par la prise d’un médicament antidiabétique (glimepiride), avec une hémoglobine glyquée se situant entre 6,7 et 7,9 %, mais avec de fréquents épisodes hypoglycémiques.
Malgré un bilan hépatique qui se détériore, mais devant la normalisation du taux sanguin des hormones thyroïdiennes, l’hyperthyroïdisme ne peut expliquer l’élévation des enzymes hépatiques. Le diagnostic d’hépatite auto-immune est écarté, comme celui de maladie cœliaque (caractérisée par une intolérance au gluten liée à une pathologie intestinale chronique et auto-immune).
Une IRM montre un foie normal mais découvre la présence d’un kyste de petit volume sur le pôle supérieur du rein gauche. La biopsie hépatique exclut le diagnostic de stéatohépatite non alcoolique (NASH, pour non-alcoholic steatohepatitis), maladie chronique correspondant à une accumulation de graisses dans le foie (stéatose) associée à une inflammation de l’organe (hépatite).
En février 2017, soit dix ans après le diagnostic de diabète, les médecins prescrivent à nouveau de l’insuline à leur patiente du fait d’une détérioration du contrôle glycémique. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) est élevée : 12,4 %, notamment parce que la patiente fait beaucoup d’écarts sur le plan diététique. Six mois plus tard, l’HbA1c diminue à 7,7 %.
La cause du diabète est à nouveau reconsidérée à la fois devant un tableau clinique atypique et la progression de la maladie. Rien n’explique la persistance d’un bilan hépatique anormal qui s’associe maintenant à une hypomagnésémie (faible taux de magnésium dans le sang). Au vu de ces anomalies biologiques, les médecins évoquent une toute nouvelle hypothèse : leur patiente pourrait être atteinte d’une forme rare de diabète d’origine génétique, désignée par l’acronyme MODY (Maturity onset diabetes of the young), diabète de la maturité apparaissant chez le jeune.
Chez cette patiente, c’est donc la persistance d’un bilan hépatique anormal sans explication, associé à un diabète de présentation atypique, qui ont été les indices conduisant les cliniciens à évoquer la possibilité d’un diabète MODY.
Ce diagnostic est confirmé quelques mois plus tard. La recherche d’une anomalie génétique est positive. Elle met en évidence l’absence totale d’une des deux copies du gène HFN-1-bêta (délétion complète hétérozygote).
MODY5
Une mutation du gène HNF1B définit ce que les spécialistes appellent le diabète MODY5**. Selon le gène porteur d’une mutation/délétion, on distingue plusieurs variétés de diabète MODY. Les diabètes MODY représenteraient 1 à 2 % de tous les diabètes de l’enfant et de l’adulte jeune en Europe. Les anomalies génétiques associées aux diabètes MODY ont été identifiées dans les années 1990 [3].
Pour comprendre, il faut savoir que le gène HNF1B, situé sur le chromosome 17 (17q12), joue un rôle dans le développement du pancréas, des reins et de l’appareil uro-génital [2]. Une mutation de ce gène diminue la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. La présentation clinique du diabète MODY5 est variable selon les cas, avec des atteintes organiques variées. Dans la moitié des cas, d’autres membres de la famille ne présentent pas de mutation de ce gène. On parle de mutation de novo parce que celle-ci apparaît chez un individu dont aucun des parents n’en est porteur dans son ADN [4].
Les atteintes organiques du diabète MODY5 peuvent se manifester sous la forme d’anomalies de développement des reins, une hypomagnésémie, une insuffisance rénale, une atrophie du pancréas, des anomalies de l’appareil uro-génital, notamment de l’utérus. On observe environ dans 44 % des cas une insuffisance rénale chronique et dans 21 % des cas une insuffisance rénale terminale. La maladie rénale est souvent sévère, avec des reins atrophiés et porteurs de multiples kystes.
Il est à noter que la patiente, dont le cas clinique est rapporté par les diabétologues de l’hôpital Cochin, était porteuse d’un kyste de 4 mm sur le rein gauche. L’absence d’anomalies morphologiques majeures sur les reins, pas plus qu’au niveau de l’utérus, n’avait mis les médecins sur la piste d’un diabète MODY. La seule anomalie biologique d’origine rénale était un taux sanguin bas en magnésium, mais une hypomagnésémie peut s’observer lors d’un diabète mal contrôlé.
L’histoire de cette patiente ne s’arrête pas là. En mai 2020, le diabète est encore une fois mal contrôlé, l’hémoglobine glyquée étant à 9,2 %. Les médecins prescrivent un dosage sanguin du peptide C. Cet examen de laboratoire a pour but d’évaluer la sécrétion endogène d’insuline, autrement dit de suivre l’évolution de la fonction des cellules pancréatiques bêta au cours du temps. Chez les diabétiques de type 1, ce dosage permet donc d‘évaluer une fonction résiduelle des cellules bêta pancréatiques. Il s’avère que la patiente a encore une sécrétion résiduelle d’insuline, treize ans après le diagnostic de diabète.
La patiente reçoit un traitement associant deux antidiabétiques oraux appartenant à des classes différentes, en l’occurrence le liraglutide (analogue du GLP-1) et le repaglinide (de la famille des glinides). Elle pèse 45 kg et son hémoglobine glyquée, qui a diminué, est à 6,6 %.
Que retenir de ce cas clinique déroutant, relaté par l’équipe de Danièle Dubois-Laforgue et ses collègues diabétologues de l’hôpital Cochin (Paris) et publié le 15 juin 2022 dans le Journal of the Endocrine Society ? La réponse est évidente : il s’est écoulé un temps considérable avant de parvenir au diagnostic du fait d’une symptomatologie évoquant un diabète de type 1, avant que la patiente soit considérée, un an plus tard, diabétique de type 2, notamment du fait d’une bonne réponse aux sulfamides hypoglycémiants.
Dans le diabète de type 1, il est pourtant rare de ne pas détecter d’anticorps anti-îlots (autoanticorps anti-îlots de Langerhans, témoins de la destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques productrices d’insuline). Seulement 2 à 4 % des patients ne possèdent pas de tels anticorps au moment du diagnostic d’un diabète de type 1.
Les diabétologues savent également que certaines formes de diabète dues à une anomalie ne portant que sur un seul gène (on parle de diabète monogénique) peuvent être confondues avec un diabète de type 1 ou de type 2. Les caractéristiques cliniques d’un diabète MODY recoupent en effet celles d’un diabète de type 1 et de type 2. Aussi est-il fréquent qu’un diagnostic erroné de diabète de type 1 ou de type 2 soit posé. Dans un tel cas, un traitement par injections d’insuline est inapproprié. De fait, l’insulinothérapie peut être interrompue et remplacée par un traitement antidiabétique par voie orale (sulfamides hypoglycémiants, également appelés sulfonylurées), ce qui s’accompagne d’une meilleure qualité de vie.
MODY : un diagnostic aux implications cliniques, thérapeutiques et pronostiques
En l’absence d’un diabète familial chez une jeune personne diabétique, il faut savoir évoquer la possibilité d’un diabète MODY lorsque la recherche d’anticorps anti-îlots est négative. En effet, poser le diagnostic de diabète MODY influence la prise en charge thérapeutique, le pronostic (lié à la présence d’anomalies organiques associées au diabète) et le conseil génétique auprès des apparentés. Il permet donc d’identifier précocement les membres de la famille à risque car porteurs de la même mutation/délétion. Dans le cas de la patiente marocaine, cela est d’autant plus important qu’une de ses sœurs présente un reflux vésico-urétéral, une anomalie urinaire qui se manifeste par une remontée de l’urine de la vessie dans l’uretère, en direction des reins.
Ces dernières années, des généticiens et spécialistes de ces formes rares de diabète ont émis des recommandations guidant le diagnostic moléculaire des diabètes monogéniques qui forment un groupe hétérogène sur les plans génétique et clinique. Le diagnostic moléculaire consiste à extraire l’ADN à partir d’un prélèvement sanguin et à rechercher des mutations ponctuelles (changements d’une lettre dans le code génétique) ou des réarrangements complexes, en l’occurrence des délétions sous la forme de perte de matériel génétique. Il est réalisé après information et consentement du patient et de sa famille.
Publiée en 2013 dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, une étude américaine multicentrique (SEARCH for Diabetes in Youth study) a montré que seulement 6 % des enfants et adultes jeunes ayant un MODY confirmé avaient été correctement identifiés comme tels par l’équipe médicale, la plupart étant traités de façon inappropriée par insuline. D’autres études monocentriques ont rapporté que 5 à 7 % des MODY n’étaient pas classés comme tels. La présence d’auto-anticorps pancréatiques et la détection du peptide C dans le sérum ou l’urine (témoin d’une production d’insuline endogène) peuvent aider à distinguer un MODY d’un diabète de type 1. En effet, la détection d’anticorps anti-îlots est rapportée dans la MODY dans la même proportion que dans la population générale (dans moins de 1 % des cas).
« La recherche des anticorps anti-îlots devrait être la première étape du diagnostic différentiel [démarche diagnostique visant à déterminer la cause] dans un diabète, même lorsque que la présentation clinique évoque fortement un diabète de type 1 », concluent les diabétologues parisiens.
Marc GOZLAN
[1] Absence de syndrome métabolique : taux de triglycérides et de HDL-cholestérol HDL normaux, IMC normal, donc en l’absence d’un tour de taille important (par excédent de graisse abdominale).
[2] MODY5 est un diabète monogénique résultant de la mutation/délétion du gène codant le facteur de transcription HNF-1B. Un facteur de transcription est une protéine nécessaire au fonctionnement d’autres gènes. La transmission est autosomique dominante : la présence d’une seule copie du gène porteur de l’anomalie est suffisante pour que la maladie s’exprime. Les diabètes MODY sont caractérisés par la survenue d’un diabète non insulinodépendant diagnostiqué le plus souvent avant l’âge de 25 ans, d’une hérédité autosomique dominante et l’absence d’auto-anticorps dirigés contre les îlots pancréatiques. Dans le diabète MODY5 (associé à une mutation du gène HNF1B), il arrive souvent d’observer l’absence dans la famille d’antécédents de diabète ou de maladie rénale. En effet, dans la moitié des cas, la maladie est liée à une mutation apparue de novo. Le diabète MODY5 survient après l’âge de 25 ans dans près de 60 % des cas, chez des sujets minces dans 80 % des cas.
[3] Les principales formes de diabète MODY sont associées à des mutations du gène HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4 alpha) dans le MODY1, du gène de la glucokinase (GCK) dans le MODY2, du gène HNF1A (hepatocyte nuclear factor 1 alpha) dans le MODY3. La découverte des mutations dans les gènes codant la glucokinase remonte à 1992, suivie par des anomalies dans le gène HNF4A et HNF1A en 1996, et des mutations du HNF1B en 1997.
[4] Publiée dans Diabetologia en 2014, une étude conduite par deux centres nationaux en Europe de l’Est (Slovaquie et République tchèque) a montré que 7,3 % des patients présentant des signes cliniques évocateurs d’un MODY n’avaient pas d’antécédents familiaux de diabète et que 1,2 % de tous les patients adressés pour un diagnostic moléculaire de MODY étaient porteurs d’une mutation de novo.
