1E PARTIE
Le diabète de type 1 (DT1) n’est plus considéré comme une maladie unique et uniforme, mais comme une entité profondément hétérogène. Cette hétérogénéité s’exprime à travers de grandes variations dans l’épidémiologie, les mécanismes physiopathologiques, l’évolution clinique, ainsi que la réponse aux stratégies de prévention et de traitement. Au-delà de la complexité inhérente au DT1, cette diversité pose des défis majeurs pour la prédiction, le diagnostic et la prise en charge thérapeutique.
Rappelons que le DT1 se définit par une carence absolue en insuline, résultant de la destruction spécifique des cellules bêta pancréatiques productrices de cette hormone. Cette maladie métabolique chronique survient lorsqu’un dérèglement du système immunitaire cible et détruit ces cellules, conduisant à une auto-immunité caractérisée par la présence d’auto-anticorps dirigés contre les cellules productrices d’insuline.
Aujourd’hui, le DT1 est envisagé comme un ensemble de sous-types, chacun gouverné par des mécanismes biologiques et immunologiques particuliers. Cette perspective ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques spécifiques adaptées à chaque profil, dans l’esprit de la médecine de précision.
Une grande variabilité clinique et biologique
La complexité du DT1 s’illustre aussi bien du point de vue génétique (plus de 90 régions génomiques influençant le risque) que par la diversité des manifestations cliniques.
L’âge au diagnostic, l’apparition des auto-anticorps, le degré d’infiltration des îlots pancréatiques par des cellules du système immunitaire et la sécrétion résiduelle d’insuline sont autant de facteurs qui modulent la présentation et la progression de la maladie.
Une telle variété sur les plans cliniques, immunologiques et métaboliques montre clairement que le DT1 n’est pas une maladie unique, mais une pathologie présentant une importante hétérogénéité.
L’une des principales perspectives pour personnaliser la prise en charge du DT1 – selon le principe du bon traitement au bon patient, au bon moment – consiste à identifier des endotypes : des sous-types de la maladie caractérisés par une physiopathologie unique, c’est-à-dire sous-tendus par des processus biologiques pathologiques spécifiques.
Le concept d’endotypes
L’approche visant à appliquer la médecine de précision au diabète s’appuie sur la définition d’endotypes, autrement dit de sous-types d’une maladie, trouve son origine dans la recherche sur l’asthme. À la fin des années 1990, les chercheurs ont constaté que des mécanismes biologiques distincts pouvaient générer les mêmes symptômes cliniques dans la maladie asthmatique. Cette découverte a mené à deux constats majeurs : plusieurs voies physiopathologiques peuvent aboutir à une même maladie, et un traitement ciblé sur un mécanisme précis n’est efficace que pour les patients chez lesquels ce mécanisme joue effectivement un rôle clé.
Par exemple, certains asthmatiques présentent une inflammation des voies respiratoires principalement liée aux cytokines de type 2. L’identification de ces sous-groupes a permis de développer des traitements plus ciblés et efficaces, illustrant parfaitement la définition de l’endotype : un sous-type d’une maladie pour lequel l’efficacité d’un traitement ciblant le mécanisme impliqué permet de confirmer la pertinence du sous-type.
Des endotypes pour rendre compte de l’hétérogénéité du DT1
Dans le diabète de type 1 (DT1), un endotype désigne une forme particulière de la maladie, définie par un processus biologique spécifique et potentiellement ciblable par un traitement dédié.
Identifier ces endotypes ne relève pas d’une simple démarche académique. En effet, caractériser différents sous-types de DT1 pourrait orienter le choix des traitements, mais aussi améliorer la prédiction de la réponse aux traitements immunomodulateurs et protecteurs des cellules bêta pancréatiques lors de la phase précoce de la maladie, avant l’apparition de l’hyperglycémie.
Dans ce billet, seront explorés les principaux endotypes du DT1. Seront mises en lumière leurs différences cliniques, génétiques, immunologiques, ainsi que leurs particularités au niveau tissulaire dans le pancréas (anatomopathologie) et les implications de cette diversité pour la pratique médicale.
Pour mieux appréhender l’influence de certains facteurs sur l’évolution clinique du DT1 selon un gradient d’agressivité, un système de stratification préclinique a été introduit il y a près de dix ans.
Le stade 1 se caractérise par la présence d’au moins deux auto-anticorps dans le sang, révélant une activation du système immunitaire contre les cellules bêta du pancréas. Cependant, le patient reste asymptomatique, car la majorité des cellules bêta productrices d’insuline sont encore présentes et fonctionnelles. La glycémie demeure alors normale.
Le stade 2 est défini par la persistance de ces auto-anticorps et par l’apparition d’un trouble de la glycémie, reflet d’un début de dysfonctionnement des cellules bêta. La personne demeure également asymptomatique, mais des tests métaboliques peuvent mettre en évidence une altération de la fonction pancréatique, par exemple un retard à la sécrétion d’insuline.
Enfin, la progression vers une hyperglycémie franchissant le seuil diagnostique marque l’entrée dans le stade 3 du DT1. Les symptômes d’hyperglycémie amènent alors le patient à consulter. À ce stade, un nombre critique de cellules bêta a déjà été détruit.
Hétérogénéité clinique
L’incidence mondiale du diabète de type 1 (DT1) est d’environ 15 cas pour 100 000 personnes. Toutefois, ces chiffres masquent de grandes disparités géographiques, probablement liées à des facteurs environnementaux et à des prédispositions génétiques qui varient selon les populations.
Cliniquement, la forme la plus extrême du DT1 est le diabète fulminant, principalement observé en Inde et en Asie de l’Est. Découvert au Japon au début des années 2000, ce sous-type se caractérise par une acidocétose sévère, potentiellement fatale sans traitement, liée à une destruction rapide et irréversible des cellules bêta pancréatiques. Ce diabète se distingue par l’absence d’auto-anticorps dirigés contre les îlots pancréatiques et par une inflammation diffuse du pancréas. Il est notamment caractérisé par une acidocétose apparaissant très rapidement après le début des symptômes cliniques d’hyperglycémie (environ une semaine) et l’absence d’insulinosécrétion résiduelle dès le diagnostic du diabète.
Au Japon, la forme la plus fréquente de diabète est le SPIDDM (slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus), une forme auto-immune du diabète qui évolue plus lentement que le diabète de type 1 classique. Dans cette forme à progression lente, la sécrétion d’insuline diminue progressivement jusqu’à une insulinodépendance. Aux premiers stades de la maladie, les patients atteints de SPIDDM ne sont pas insulino-dépendants et leur tableau clinique est proche de celui du diabète de type 2. Cependant, avec la progression de la maladie, la capacité à sécréter de l’insuline décroît, conduisant à une insulinodépendance, généralement plus de trois mois après le diagnostic.
Une perte progressive de la fonction des cellules bêta est également observée dans le LADA (latent autoimmune diabetes in adults), une forme de diabète auto-immun qui survient après 30 ans, contrairement au SPIDDM. Parfois qualifié de « diabète de type 1 lent », ce diabète se distingue du diabète de type 1 classique par une progression plus lente de la destruction des cellules bêta.
L’âge au moment du diagnostic est aussi un facteur clé influençant la variation clinique du DT1. Il reflète en partie la vitesse de progression des stades précliniques. Un âge plus jeune au moment de la séroconversion (apparition des premiers auto-anticorps) est un facteur prédictif majeur d’une évolution rapide vers les stades 1 et 2.
En outre, dans la cohorte américaine DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young), les enfants qui ont développé précocement des auto-anticorps ont progressé plus rapidement vers le stade 3 de la maladie. Un phénomène similaire a été observé dans la cohorte internationale TrialNet où les taux de transition de la positivité à un seul auto-anticorps à la positivité à plusieurs auto-anticorps, et de la positivité à plusieurs auto-anticorps au stade 3, étaient plus élevés chez les participants les plus jeunes. De plus, la présentation clinique est souvent plus sévère chez les enfants, avec une fréquence accrue d’acidocétose diabétique.
Hétérogénéité génétique
La complexité et l’hétérogénéité des mécanismes physiopathologiques du diabète de type 1 (DT1) se reflètent clairement au niveau génétique. À ce jour, plus de 90 régions génomiques distinctes ont été identifiées comme influençant le risque de développer un DT1, ce qui caractérise le DT1 comme une maladie hautement polygénique.
Certaines personnes présentent une prédisposition génétique importante, la région la plus fortement associée se situant au niveau des gènes HLA, qui codent pour les antigènes de classe II DR3 et DR4. Le système HLA, composé d’une série de gènes étroitement liés, joue un rôle clé dans le rejet des greffes, d’où son nom de complexe majeur d’histocompatibilité. Cependant, ce n’est pas le rejet de greffe qui constitue la fonction naturelle de ces gènes, mais plutôt la présentation de l’antigène lors de la reconnaissance spécifique par les lymphocytes T.
Les gènes HLA contribuent de manière significative au risque de diabète de type 1. Leur diversité génétique génère de nombreuses combinaisons appelées haplotypes. Les haplotypes HLA conférant le risque le plus élevé n’expliquent cependant qu’environ 40 % des cas de DT1. Par ailleurs, le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes varie seulement de 30 % à 70 %, au lieu des 100 % attendus si la maladie était uniquement génétique. Ces données soulignent l’importance des facteurs exogènes, notamment environnementaux ou infectieux (comme certains virus), dans le déclenchement du DT1.
À l’inverse, certains haplotypes HLA, très rarement retrouvés chez les personnes diabétiques, semblent exercer un effet protecteur contre la maladie.
Des études récentes montrent que les individus ne possédant aucun haplotype HLA à haut risque ont tendance à être généralement plus âgés, d’origine non européenne ou non hispanique, et conservent une production plus élevée de peptide C, indicateur de production d’insuline, par rapport à ceux avec haplotypes à haut risque. Cela suggère que la maladie peut se développer selon des voies différentes selon le profil génétique et l’âge.
Mieux identifier ces profils génétiques hétérogènes et comprendre les mécanismes moléculaires qui leur sont associés pourrait permettre de proposer des traitements adaptés, tout en améliorant le pronostic des patients.
Hétérogénéité de l’auto-immunité
L’auto-immunité dirigée contre les îlots pancréatiques présente une grande hétérogénéité, notamment en ce qui concerne les types d’auto-anticorps circulants.
L’apparition des auto-anticorps, ou séroconversion, survient généralement dans les six premières années de vie, mais le rythme et la séquence de leur apparition varient d’un individu à l’autre. Parmi ces auto-anticorps figurent les anti-GAD65 (anti-glutamate décarboxylase), anti-IA2 (anti-tyrosine phosphatase), anti-ZnT8 (anti-transporteur 8 de zinc) et anti-insuline. Certains patients développent très tôt plusieurs anticorps, tandis que d’autres n’en présentent qu’un seul.
Cette réponse immunitaire qui s’amorce si tôt suggère que les événements initiateurs de l’auto-immunité sur les cellules bêta sont actifs dès les premières années, parfois dès la deuxième, même si la maladie clinique ne se manifeste que plus tard.
Les études prospectives ont montré que la présence simultanée de plusieurs auto-anticorps augmente significativement le risque d’évolution vers le stade 3 de la maladie, par rapport à la présence d’un seul auto-anticorps, tant au sein des familles que dans la population générale.
Le type d’auto-anticorps influence aussi la vitesse de progression : par exemple, les anticorps anti-GAD, dirigés contre l’enzyme décarboxylase de l’acide glutamique, sont généralement associés à une évolution plus lente du diabète que les anti-IA2. Cependant, les raisons pour lesquelles certains patients développent un ou plusieurs anticorps, ou pourquoi un anticorps apparaît plutôt qu’un autre, restent encore largement inconnues.
Certaines nuances doivent aussi être soulignées. Pour les anticorps anti-GAD, ceux dirigés contre différentes régions de l’enzyme ont des implications pronostiques distinctes : ainsi, les anticorps ciblant le domaine N-terminal diffèrent en valeur pronostique de ceux ciblant le domaine C-terminal.
Une étude récente a classé des patients ayant développé des auto-anticorps selon leur groupe HLA. Parmi les enfants diagnostiqués avant 6 ans, 84 % possédaient certains haplotypes HLA DR-DQ à haut risque, contre seulement 77 % pour les cas survenant après 13 ans. De plus, la fréquence de certains gènes HLA associés à un risque élevé de diabète diminue avec l’âge au diagnostic.
Il a aussi été montré que les patients diabétiques dépourvus d’haplotypes HLA à risque élevé (ni HLA-DR3 ni HLA-DR4) sont souvent plus âgés au moment du diagnostic, sont moins fréquemment d’ascendance caucasienne, et conservent une meilleure fonction bêta, comme en témoigne un taux de peptide C plus élevé.
Chez les personnes d’ascendance européenne, l’auto-immunité contre la proinsuline ou l’insuline est fréquemment associée à l’haplotype HLA-DR4, tandis que la présence d’anticorps anti-GAD est plutôt liée à l’haplotype HLA-DR3. Chez les individus portant le génotype HLA DR3/4, lequel confère le risque le plus élevé, ce sont soit les anticorps anti-insuline (IAA), soit les anti-GAD qui apparaissent en premier.
Ainsi, la relation entre auto-anticorps et risque génétique HLA n’est pas absolue. Des analyses complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre l’impact des facteurs non génétiques sur l’initiation de l’auto-immunité dirigée contre les cellules bêta.
Cette hétérogénéité immunologique se manifeste également dans la progression de l’auto-immunité : le passage d’un auto-anticorps unique au développement de plusieurs anticorps survient indépendamment du type d’auto-anticorps initial et du profil HLA.
Enfin, la progression vers le stade 3 du DT1 est aussi variable. Chez certaines personnes, la présence de certains auto-anticorps indique la rapidité de progression de la maladie. Par exemple, des taux élevés d’anticorps anti-IA2 sont associés à un risque accru d’apparition de nouveaux auto-anticorps ou d’évolution rapide vers le stade 3. De même, les individus porteurs d’auto-anticorps ZnT8A développent plus rapidement un diabète clinique que ceux avec un seul type d’auto-anticorps. Des niveaux élevés d’anticorps anti-insuline (IAA) et IA-2A (dirigés contre l’antigène IA-2, Islet Antigen-2) renforcent également ce risque. Par ailleurs, chez les adultes atteints de DT1 initialement non insulino-dépendants, des taux élevés d’anticorps GAD65 prédisent l’évolution vers un traitement à l’insuline.
Globalement, ces observations suggèrent que le stade 3 peut se développer selon des profils immunogénétiques différents, impliquant diverses voies ou seuils, et selon des vitesses variables dans la destruction des cellules bêta.
À l’inverse, plusieurs éléments suggèrent que les patients présentant des auto-anticorps, mais ne portant pas un génotype HLA à risque, pourraient correspondre à différents sous-groupes ou endotypes.
Hétérogénéité de l’attaque immunitaire
Un facteur majeur d’hétérogénéité immunologique réside dans le fait que, au sein d’un même pancréas, les îlots subissent l’attaque immunitaire à des rythmes très variables dans le temps. L’examen des tissus révèle des foyers de destruction distincts : certains îlots restent intacts, tandis que d’autres, parfois très proches, sont totalement dépourvus d’insuline.
L’âge joue un rôle crucial. Chez les enfants de moins de 10 ans au moment du diagnostic, l’hétérogénéité est faible car la plupart des cellules bêta ont déjà été détruites. Les rares îlots encore producteurs d’insuline subissent alors une attaque inflammatoire. À l’inverse, chez les adolescents, la maladie est souvent moins agressive : de nombreux îlots producteurs d’insuline (souvent plus de 50%) restent préservés et, dans la majorité des cas, il n’y a pas de signes évidents d’infiltration inflammatoire.
Par ailleurs, d’importantes différences existent dans la composition et l’ampleur des infiltrats immunitaires. Chez les jeunes enfants (moins de 7 ans), les infiltrats des îlots sont principalement composés de lymphocytes T CD8+ et de lymphocytes B CD20+. En revanche, chez les enfants plus âgés (à partir de 13 ans), le nombre de lymphocytes T CD8+ est considérablement réduit et les lymphocytes B CD20+ sont presque absents.
Un point clé est que ces deux profils immunologiques distincts sont directement corrélés à l’âge au diagnostic et ne forment pas un continuum. Dans la tranche 8-12 ans, un chevauchement est observé : certains enfants présentent le profil des plus jeunes, d’autres celui des adolescents. Cependant, chaque pancréas étudié correspond clairement à l’un ou l’autre profil, sans mélange.
Cette observation appuie l’idée que ces profils reflètent deux mécanismes physiopathologiques distincts à l’origine du DT1. En conséquence, deux endotypes immunologiques ont été proposés : DT1E1 (endotype 1) et DT1E2 (endotype 2).
Endotypes fondés sur l’anatomie pathologique
Pendant longtemps, la connaissance de l’anatomopathologie pancréatique chez les personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1) est restée très limitée. Elle reposait sur l’étude d’un petit nombre de pancréas, principalement issus d’autopsies, réalisées soit au moment du diagnostic, soit plusieurs années après, ce qui ne permettait pas de comprendre l’évolution précoce de la maladie.
Ce domaine a connu un progrès majeur récemment, notamment grâce aux travaux de l’équipe de l’université d’Exeter (Royaume-Uni) et à l’étude nPOD (Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes). Ce projet a constitué la plus vaste collection mondiale de pancréas provenant de patients DT1, avec plus de 500 organes collectés pour la recherche. L’initiative nPOD a été pionnière en incluant également des pancréas provenant de sujets prédiabétiques, offrant un éclairage précieux sur les phases précoces de la maladie, c’est-à-dire les stades 1 (présence d’auto-anticorps) et 2 (anomalies légères de la régulation glycémique).
Aujourd’hui, la collection nPOD, soutenue par la Juvenile Diabetes Research Foundation, comprend surtout des pancréas de patients récemment diagnostiqués et âgés de plus de 10 ans. L’analyse de ces échantillons, associée à celle d’une collection néerlandaise, a mis en évidence une forte hétérogénéité anatomopathologique au sein du DT1, confirmant que cette maladie est loin d’être un processus uniforme et homogène.
Autres phénomènes variables
D’autres phénomènes variables se manifestent notamment au niveau de la conversion de la proinsuline en insuline mature. Pour rappel, l’insuline est issue d’un précurseur appelé proinsuline, produite exclusivement dans le pancréas. La proinsuline est clivée par des enzymes qui génèrent en quantités égales l’insuline (un peptide de 51 acides aminés) et le peptide C (composé de 31 acides aminés). Ce mécanisme explique pourquoi le taux de peptide C est un bon indicateur de la production endogène d’insuline.
Une analyse histologique approfondie des tissus pancréatiques de personnes atteintes de diabète de type 1 a révélé des différences significatives dans la capacité des cellules bêta résiduelles à transformer correctement la proinsuline, en fonction des deux endotypes proposés.
Chez les enfants classés dans l’endotype DT1E1, la majorité des îlots pancréatiques présentent des anomalies dans la conversion de la proinsuline, ce qui entraîne une augmentation marquée du rapport circulant proinsuline/peptide C. Ces constatations concordent avec les observations histologiques qui indiquent une altération prononcée de la transformation de la proinsuline chez ces patients.
À l’inverse, chez les enfants de l’endotype DT1E2, la plupart des îlots conservent une conversion normale de la proinsuline, avec un rapport proinsuline/peptide C plus faible dans le sang.
Chez les enfants de l’endotype DT1E2, une découverte notable est la coexistence de deux populations distinctes d’îlots pancréatiques : une première avec une répartition normale de l’insuline et de la proinsuline dans les cellules bêta, et une seconde présentant un traitement aberrant de la proinsuline, similaire à celui observé dans le DT1E1.
Fait encore plus frappant, dans les pancréas de patients ayant un diabète de type 1 de longue durée, cette seconde population d’îlots est absente, ce qui suggère qu’elle a été sélectivement détruite par l’attaque auto-immune. Les îlots encore producteurs d’insuline ne montrent pas cette conversion anormale de la proinsuline.
En résumé, les différences entre les endotypes DT1E1 et DT1E2 se manifestent à plusieurs niveaux : profils des cellules immunitaires infiltrantes, processus de conversion de la proinsuline en insuline, proportion d’îlots encore producteurs d’insuline et degré de destruction des cellules bêta pancréatiques.
À suivre…
