2e épisode :
Les pionniers d’outre-Atlantique : Scott, Kleiner, Murlin
Ernest Lyman Scott (1877-1966)
Il n’y a pas qu’en Europe que le développement d’un extrait pancréatique à visée thérapeutique mobilise les chercheurs. Aux États-Unis, l’un d’eux s’est emparé de la question.
Au printemps 1909, Ernest Lyman Scott enseigne la physiologie à la faculté de médecine de Chicago. Comme sujet de thèse, il propose à son patron, le professeur Anton Julius Carlson, la recherche dans le pancréas d’une substance abaissant la glycémie. Carlson n’est pas enthousiaste mais accepte, les travaux de recherche devant se dérouler dans le département de chimie qui dispose d’excellents équipements grâce aux dons des Rockefeller et qui est dirigé par le Pr Waldemar Koch, neveu de Robert Koch, prix Nobel de médecine en 1905 pour sa découverte de la bactérie responsable de la tuberculose.
Scott commence par lire toute la littérature scientifique sur le sujet. Contrairement à Zülzer, lui pense que l’hormone recherchée est une protéine. Il tente d’obtenir le principe actif en utilisant une méthode d’extraction avec de l’alcool à 85 %, censé inactiver les enzymes digestives du pancréas qui auraient un effet délétère sur le principe actif contenu dans la sécrétion interne du pancréas. En effet, on pense alors que l’activité hypoglycémiante des extraits pancréatiques est détruite par les enzymes du pancréas. Il s’avère que la méthode d’extraction utilisée par Scott est identique à celle que Banting et Best utiliseront plus tard lors de leurs premières tentatives pour extraire l’insuline.
En 1911, Scott mène des expériences sur des chiens pancréatectomisés. Après injection par voie intraveineuse de son extrait pancréatique obtenu en utilisant une solution d’alcool à 85 %, il observe que la glycosurie diminue de façon transitoire chez ces animaux. Il réalise d’autres expériences sur des chats, mais curieusement, l’administration d’extrait pancréatique ne montre pas d’effet hypoglycémiant, mais une augmentation de la glycémie d’environ 20 %, sans qu’aucune explication logique ne soit apportée.
Après avoir rédigé sa thèse durant l’été 1911, Scott en adresse trois exemplaires à Carlson qui lui propose un poste mais à un salaire très bas, et ce alors que les Scott viennent d’avoir un deuxième enfant. Il décide alors de quitter Chicago en septembre 1922 pour un poste à l’université du Kansas. Carlson soumet pour publication le travail de Scott à l’American Journal of Physiology, mais sans le consulter et en ne mentionnant qu’un seul nom comme auteur du manuscrit, celui de Ernest Lyman Scott !
Or, l’article diffère sensiblement du contenu de la thèse. La discussion est largement raccourcie et la moitié des références sont absentes, celles de Zülzer et Forschbach n’apparaissent plus. Mais le pire est dans le résumé de l’article publié.
Dans sa thèse, Scott conclut qu’il existe une sécrétion interne à partir du pancréas qui contrôle le métabolisme sucré, peut être extraite par des méthodes appropriées et conserver son activité. Il précise que celle-ci est aisément détruite par oxydation ou par l’action des enzymes digestives du pancréas, est insoluble ou presque dans l’alcool et est facilement soluble dans l’eau acidulée. Il ajoute que l’échec des autres chercheurs à produire des résultats positifs tient au fait qu’ils n’évitent pas la survenue d’une oxydation ou l’action des enzymes digestives. Nul doute qu’ainsi formulée, la conclusion de l’article aurait attiré l’attention de la communauté scientifique.
Mais Carlson a transformé le résumé de la thèse de Scott en quelque chose de long et d’ennuyeux, de telle sorte que le lecteur lambda pense : encore une de ces tentatives infructueuses de recherche sur un extrait pancréatique…
Dans le résumé de l’article publié en 1912 dans l’American Journal of Physiology, Carlson écrit que si les injections intraveineuses d’extraits pancréatiques ont diminué temporairement la sécrétion de sucre chez des chiens rendus diabétiques par pancréatectomie complète, « il ne s’ensuit pas que des effets sont dus à une sécrétion interne par le pancréas », ajoutant que « les physiologistes ne sont pas d’accord sur la question de savoir si la sécrétion interne agit en diminuant ou en retardant le passage du sucre du tissu dans le sang, ou en augmentant l’oxydation du sucre dans les tissus. L’extrait pancréatique peut diminuer la production de sucre dans les tissus par une action toxique ou dépressive de la sécrétion du pancréas. Si cela est le cas, nous devrions obtenir les mêmes résultats avec un extrait d’autres tissus ». En d’autres termes, Carlson indique que la réduction de la glycosurie observée serait due à un effet toxique ou inhibiteur de l’extrait pancréatique administré, et ne serait pas imputable à l’action de la préparation injectée. Difficile de ne pas voir là un travestissement complet de la conclusion de la thèse de Scott.
Il est probable que Scott ait tenté d’attirer l’attention du professeur John Macleod sur ses travaux. Mais ce chercheur, qui est déjà un éminent spécialiste du métabolisme glucidique et travaille à ce moment-là aux États-Unis à Cleveland, ne l’engage pas.
Scott ne reste pas bien longtemps au Kansas. Il part pour l’université Columbia à New York où il devient professeur de physiologie. Il y mène une brillante carrière, sans toutefois reprendre ses recherches sur l’insuline, mais en publiant une méthode de dosage de la glycémie. Il prend sa retraite en 1942 et meurt en 1966.
Comme Zülzer, après l’introduction de l’insuline comme traitement du diabète, Scott a revendiqué, dans une lettre au JAMA (Journal of the American Medical Association) publiée en octobre 1923, l’antériorité scientifique concernant la méthode de production de l’insuline à partir de tissu pancréatique. Selon lui, la procédure utilisée par Bantig et Best pour produire un extrait pancréatique bovin, telle que décrite dans le brevet américain, reproduit celle de sa propre expérience.
En décembre 1922, le Dr Roberts, physiologiste à Cambridge, avait déjà adressé une lettre au British Medical Journal (BMJ) pointant l’antériorité des travaux de Scott. La réponse ne s’est pas faite attendre. Elle est publiée dans le BMJ la semaine suivante sous la plume du Pr Henry Hallett Dale, prix Nobel de médecine en 1936, avec Otto Loewi, pour la découverte de la transmission chimique des impulsions nerveuses.
Il est question des travaux menés par deux jeunes chercheurs (Banting et Best), dont l’un a passé la moitié de la guerre comme combattant, et le reste, alors qu’il avait été sérieusement blessé, comme officier médical en Angleterre, alors que l’autre n’avait même pas encore terminé ses études. Et d’ajouter que Roberts n’a aucune idée du sacrifice personnel et du travail héroïque que leur entreprise impliquait. En outre, il souligne la possibilité que Banting et Best se soient retrouvés au même point où Scott en était resté. S’il est vrai que ce dernier a interrompu ses recherches, on ne peut qu’être surpris par une telle défense, comme si le fait que Banting ait servi dans l’armée britannique avait le moindre rapport avec ses recherches. C’est d’ailleurs oublier que Scott s’était volontairement engagé dans l’armée américaine et était revenu de la guerre sur le sol français en ayant contracté la tuberculose.
En 1964, Ernest L. Scott a officiellement nié être l’auteur de l’article que le Pr Carlson avait rédigé en son nom en 1912, soit plus de cinquante ans plus tard. Le texte original de sa thèse (N° T-10553), soutenue à l’université de Chicago en 1911, ne sera finalement publié dans une revue scientifique que bien plus tard, à l’automne 1966, dans la revue Perspectives in Biology and Medicine. On doit cette publication à Dickinson W. Richards, prix Nobel de médecine en 1956 pour ses travaux sur le cathétérisme cardiaque et la description de nombreuses pathologies du cœur. Ce professeur de médecine à l’hôpital Bellevue de New York (université de Columbia) avait été un élève de Scott.
Israel Kleiner (1885-1966)
Un chercheur natif de New York, dénommé Israel S. Kleiner, s’est également retrouvé proche du but dans sa quête d’un extrait pancréatique capable de servir de traitement dans le diabète. Avec son patron Samuel J. Meltzer, il rapporte que, chez des chiens pancréatectomisés non traités, la glycémie est le double de sa valeur basale 90 minutes après administration intraveineuse de glucose, mais que l’ajout d’un extrait pancréatique à la perfusion de glucose permet un retour de la glycémie à une valeur normale. Ces expériences montrent donc que la sécrétion interne du pancréas entraîne une disparition rapide du glucose circulant.
Kleiner, qui mène ses expériences au département de recherche médicale de l’Institut Rockefeller entre 1915 et 1919, rapporte avoir obtenu une baisse significative du taux de glucose sanguin chez la plupart des chiens rendus diabétiques après administration intraveineuse d’un broyat pancréatique. Rien de tel n’est observé chez les chiens du groupe contrôle traités par une émulsion de glande sous-maxillaire.
Les expériences d’Israel Kleiner tranchent avec celles menées antérieurement sur des chiens pancréatectomisés traités avec un extrait pancréatique en ce sens qu’elles comportent une surveillance régulière et rigoureuse de la glycémie des animaux traités. Enfin, aucune réaction toxique n’est observée lorsque l’extrait pancréatique est administré lentement et hautement dilué, ce qui semble indiquer qu’il pourrait être utilisé dans un but thérapeutique chez l’homme. Les expériences sont bien contrôlées et clairement décrites. Les résultats obtenus jettent les bases de ce qui constituera, quelques mois plus tard, la découverte de l’insuline par les chercheurs de Toronto. Malheureusement, Kleiner quitte l’Institut Rockefeller en 1919 et abandonne ce domaine de recherche.
Jeffrey M. Friedman, chercheur en endocrinologie à l’université Rockefeller de New York et découvreur de la leptine (hormone qui joue un rôle majeur dans l’obésité), a mené plus récemment une étude statistique portant sur les données brutes présentées à l’époque par Israel Kleiner. Publiée dans la revue Nature Medicine en octobre 2010, elle réaffirme la validité des conclusions émises par Kleiner, à savoir l’existence d’une sécrétion pancréatique exerçant une action antidiabétique. Un extrait aqueux de pancréas non filtré obtenu à partir de pancréas adulte frais, dilué dans une solution saline physiologique et administrée lentement par voie intraveineuse, était bien efficace pour induire une diminution temporaire du glucose sanguin à une valeur normale et la disparition de la glycosurie chez le chien rendu diabétique après une pancréatectomie.
John Raymond Murlin (1874-1960)
En 1913, un autre chercheur américain, le nutritionniste John Raymond Murlin, associé à Benjamin Kramer au sein du laboratoire de physiologie de l’université Cornell de New York, observe, chez l’animal, la disparition de la glycosurie en même temps que la baisse de la glycémie après administration d’un extrait pancréatique bovin.
En collaboration avec Clyde Sutter, Murlin rapporte le cas d’un patient diabétique avec cétose traité en juillet 1922 au Rochester General Hospital avec un extrait pancréatique administré par divers moyens, en l’occurrence via un cathéter gastro-intestinal, par voie orale ou par voie sous-cutanée. Seule cette dernière voie s’avère efficace. Le 26 juillet 1922, la glycémie de ce patient passe de 5,13 g/L à 2,41 g/ en même temps que la cétonurie disparaît.
En diabétologie, John Murlin, professeur de physiologie à l’université de Rochester, est bien plus connu pour une autre raison. C’est lui qui donna le nom de glucagon à une hormone qu’il a découverte en 1923. Contrairement à l’insuline qui exerce une action hypoglycémiante, le glucagon est une hormone hyperglycémiante.
Fin du deuxième épisode de notre série sur la découverte de l’insuline. À suivre.
Marc Gozlan (Suivez-moi sur Bluesky, X, Facebook, LinkedIn, Mastodon)
