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Marc GOZLAN

Je suis médecin de formation, journaliste par vocation. J’ai débuté ma carrière de journaliste médico-scientifique en agence de presse…  Lire la suite.

Pourquoi manger tard le soir entraîne une prise de poids

Accès au réfrigérateur en pleine nuit. Daniel Case. © Wikimedia Commons

SOMMAIRE

Une étude publiée le 21 octobre dans la revue Science révèle des mécanismes moléculaires et biochimiques qui sous-tendent les bénéfices attendus d’une approche thérapeutique contre l’obésité, qui consiste à restreindre délibérément l’alimentation dans la journée, pour ne l’autoriser en général que de 8h à 16h ou qu’entre midi et 20h.

Ce concept de restriction du temps d’accès à la nourriture est dénommé TRF (pour time-restricted feeding, en anglais). Le TRF s’applique à la période de la journée durant laquelle la prise de nourriture est permise, c’est-dire le moment où se font les apports énergétiques (sans chercher à limiter l’apport calorique ou la composition de la ration alimentaire). Sans accès à la nourriture le reste du temps, l’organisme est alors à jeun.

Horloge biologique dans les adipocytes

On le sait, la plupart des processus physiologiques suivent un rythme circadien (du latin circa diem, environ un jour). Ces rythmes sont générés par une horloge moléculaire présente au sein de chacune de nos cellules et commandée par une horloge centrale, située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus, un ensemble de neurones qui perçoivent la lumière au travers d’un axe hypothalamo-rétinien. L’horloge circadienne fonctionne, au niveau moléculaire, grâce à des facteurs de transcription qui activent l’expression de certains gènes. Parmi ces facteurs de transcription, deux jouent un rôle majeur : CLOCK et BMAL1.

C’est cette horloge principale qui synchronise notamment le rythme veille/sommeil sur l’alternance entre le jour et la nuit. En chef d’orchestre, cette horloge centrale synchronise des horloges cellulaires dites périphériques car situées dans les divers organes et cellules, y compris dans les adipocytes qui composent le tissu adipeux (graisseux). Il existe ainsi, dans les adipocytes, un rythme circadien qui régule la capacité de ces cellules à dissiper la chaleur et à maintenir la température corporelle.

Les travaux des chercheurs ont été menés chez la souris. Chez ce rongeur, la prise de nourriture a lieu la nuit (qui correspond à la phase de veille, contrairement à l’homme). Les scientifiques  ont découvert un mécanisme biochimique impliqué dans le contrôle de la thermogenèse, c’est-à-dire de la production de chaleur, par l’horloge biologique. La mise en évidence de la participation de ce rouage, qui s’avère être sous le contrôle de l’horloge circadienne des adipocytes, permet de comprendre comment, chez la souris, synchroniser la prise alimentaire avec l’horloge biologique stimule la dissipation de la chaleur par les adipocytes et limite ainsi l’obésité. En d’autres termes, la restriction du temps d’accès à la nourriture (en l’occurrence la nuit, c’est-à-dire durant la phase active de la journée chez la souris) atténue l’obésité en activant la thermogenèse des adipocytes. Il s’avère donc que la thermogenèse du tissu adipeux participe aux bénéfices métaboliques conférés lorsque l’accès à la nourriture est uniquement limité à la période active.

Dialogue entre horloge circadienne et métabolisme

L’obésité survient, dans un contexte de surnutrition, lorsqu’il y a déséquilibre entre les apports et les dépenses énergétiques. D’où l’idée que stimuler les tissus adipeux bruns et beiges, impliqués dans la dissipation de l’énergie sous forme de chaleur (thermogenèse), puisse représenter une piste thérapeutique d’intérêt pour améliorer les fonctions métaboliques de l’organisme.

Plusieurs études menées chez la souris ont mis en évidence un dialogue entre horloge circadienne et métabolisme énergétique. En 2005, une première étude a montré que l’altération génétique de l’horloge circadienne (par mutation d’un gène clé dénommé CLOCK) entraînait une augmentation de la prise alimentaire durant la période au cours de laquelle les souris devraient dormir (le jour). Ces souris mutantes pour le gène CLOCK deviennent rapidement obèses, sont hyperglycémiques et présentent une résistance à l’insuline lors d’un régime riche en graisses.

Décalage entre la prise de nourriture et l’horloge circadienne des adipocytes

Depuis, de nombreux travaux ont étayé cette relation entre horloge biologique et obésité induite par l’alimentation. Chez la souris, une exposition prolongée à la lumière du jour perturbe le rythme circadien, réduit la thermogenèse et favorise l’obésité. Ainsi, une prise de nourriture à un temps circadien inapproprié (le jour chez la souris) entraîne un dérèglement des horloges périphériques et favorise la survenue d’une obésité induite par l’alimentation. À l’inverse, chez ce rongeur, la restriction du temps d’accès à une nourriture riche en graisses durant la période de veille, sans changement du nombre de calories ingérées et de leur activité, diminue la prise de poids et améliore leur santé métabolique (diminution de la résistance à l’action de l’insuline). En d’autres termes, une alimentation limitée dans le temps et synchronisée sur le rythme circadien diminue la prise de poids chez la souris.

Tout ceci montre donc qu’un décalage entre les horaires de prise de nourriture et l’horloge circadienne des adipocytes contribue à une obésité induite par l’alimentation et à un syndrome métabolique (associé au risque de développer un diabète de type 2). Si ces mécanismes sont transposables à l’homme, ils permettraient d’expliquer pourquoi manger tard le soir, c’est-à-dire à un moment circadien inapproprié, entraîne une prise de poids.

Synchroniser la prise de nourriture avec l’horloge biologique limite l’obésité en stimulant la thermogenèse

Chelsea Hepler, Joseph Bass et leurs collègues de l’université Northwestern de Chicago ont réussi à identifier dans les adipocytes un mécanisme moléculaire de dissipation d’énergie sur lequel agit l’horloge circadienne. La découverte de ce mécanisme thermogénique est potentiellement riche de promesses thérapeutiques dans la lutte contre l’obésité.

Mécanismes moléculaires de la thermogenèse adipocytaire

Pour comprendre, un bref rappel de la thermogenèse dans le tissu adipeux s’impose. Deux grands types fonctionnels de tissu adipeux coexistent chez l’homme. Le tissu adipeux blanc est spécialisé dans le stockage de l’énergie, tandis que les adipocytes thermogéniques (du tissu adipeux brun et beige) sont équipés pour dissiper l’énergie sous forme de chaleur.

Les cellules de mammifères (souris, homme) disposent de plusieurs mécanismes pour dissiper l’énergie. Dans les adipocytes bruns et beiges, un mécanisme essentiel repose sur l’activation de la thermogenèse via la participation de la protéine découplante UCP1 (pour uncoupling protein 1)*. UCP1 est un des composants essentiels de cette machinerie cellulaire.

Mais tout ne se résume pas à la seule thermogenèse médiée par UCP1. Ces dernières années, plusieurs études ont mis en évidence dans les adipocytes bruns des processus thermogéniques indépendants d’UCP1. Il existe notamment, dans la mitochondrie, ce que l’on appelle improprement le « cycle futile de la créatine ». Celui-ci favorise la dissipation de l’énergie par l’intermédiaire d’un cycle de phosphorylation de la créatine par l’enzyme créatine kinase B (CKB)**.

Cycle futile de la créatine

Les chercheurs de l’université Northwestern de Chicago ont découvert chez la souris que l’expression de l’enzyme CKB et la production de créatine sont régulées par l’horloge circadienne lorsque la prise de nourriture est synchronisée sur la nuit (période active chez ce rongeur). Le pic de production nocturne de créatine correspond à l’intensité de la perte énergétique. À l’inverse, la prise de nourriture à un temps circadien inapproprié, c’est-à-dire restreinte à la période normalement inactive (le jour chez la souris), entraîne un dérèglement de l’horloge périphérique des adipocytes, avec pour conséquence d’abolir la rythmicité de l’expression de l’enzyme CKB et de la production de créatine, ce qui conduit à une prise de poids induite par l’alimentation.

Dans les adipocytes, le métabolisme de la créatine est sous contrôle circadien

Les chercheurs ont montré que la dépense énergétique ne pouvait pas être stimulée lorsque la production de créatine est génétiquement bloquée dans les adipocytes de souris, et ce même lorsque la prise de nourriture est synchronisée sur le temps circadien. Ces souris grossissent alors autant que celles qui se nourrissent à une heure indue par rapport à leur horloge biologique. Il s’avère qu’une supplémentation en créatine dans l’alimentation des rongeurs empêche par contre la prise de poids, ce qui montre l’importance pour les adipocytes de disposer de niveaux suffisants de créatine pour assurer une thermogenèse efficace.

Souris génétiquement modifiées

Les chercheurs ont également montré l’importance de ce cycle futile de la créatine par une expérience élégante utilisant un modèle de souris mutantes. La thermogenèse est contrôlée génétiquement par un gène qui fonctionne comme un interrupteur. Ce gène code un facteur de transcription qui régule négativement la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la thermogenèse, agissant comme une sorte d’interrupteur génétique.

Les scientifiques ont découvert que des souris dont les adipocytes sont dépourvus du gène ZFP423*** et n’expriment donc pas ce répresseur de transcription, ont une expression accrue de l’enzyme CKB et une augmentation de la thermogenèse qui les protège de la survenue d’une obésité malgré une prise de nourriture à un temps circadien inapproprié.

Les chercheurs ont créé un second modèle murin génétique pour confirmer ces résultats. Ils ont montré que des souris dépourvues d’un gène participant à une étape clé de la synthèse de la créatine dans les adipocytes prennent autant de poids que des souris contrôles lorsqu’elles se nourrissent uniquement durant la phase normalement inactive (le jour). Ces résultats montrent que, chez la souris, le fonctionnement rythmique du cycle de la créatine dans les adipocytes contribue aux bénéfices métaboliques de la restriction de nourriture (TRF) durant la phase active (nuit).

Parmi les facteurs de transcription qui régulent positivement l’horloge circadienne figure BMAL1. Les chercheurs ont créé des souris dépourvues dans leurs adipocytes du gène codant l’activateur BMAL1. Ces souris mutantes ont grossi de la même manière, que leur nourriture soit restreinte durant la nuit (phase active) ou le jour (phase inactive). Il ressort donc que l’horloge circadienne adipocytaire est essentielle pour observer chez ces rongeurs les effets métaboliques bénéfiques du TRF durant leur phase de veille. Les adipocytes de ces souris mutantes pour BMAL1 avaient des taux anormalement bas de créatine. Lorsque ces souris ne possèdant pas de gène Bmal1 fonctionnels ont reçu un apport de créatine dans leur alimentation, les chercheurs ont observé une restauration de leur poids, sans qu’il n’y ait eu d’autre changement dans leur régime alimentaire ou leur activité.

Les chercheurs ont, à l’inverse, créé des souris exprimant en permanence (de façon constitutive) l’activateur BMAL1 dans leurs adipocytes. Ils ont observé que ces rongeurs, lorsqu’ils étaient nourris pendant la phase active (nuit) avec une alimentation riche en graisses, grossissaient moins que des souris contrôles. L’expression constitutive dans les adipocytes du gène codant BMAL1 a eu pour conséquence d’augmenter l’activité du cycle futile de la créatine et l’expression de l’enzyme CKB. L’amplification des rythmes circadiens dans les adipocytes a ainsi suffi à augmenter la dissipation de chaleur et  réduire le gain de poids.

Le cycle de la créatine est un mécanisme qui sous-tend les effets bénéfiques du TRF

La plupart des expériences ont été conduites en situation de neutralité thermique (à 30°C), température à laquelle les souris dépensent un minimum d’énergie pour maintenir constante leur température corporelle.

Les résultats des diverses expériences montrent donc que la thermogenèse médiée par le cycle futile de la créatine, lui-même régulé par l’horloge circadienne, est un mécanisme essentiel qui sous-tend les effets bénéfiques métaboliques d’une prise alimentaire restreinte à certaines heures de la journée.

En conclusion de leur étude, les chercheurs pointent les situations dans lesquelles on observe, chez l’homme, un décalage entre les horaires des prises alimentaires et l’horloge circadienne contrôlant la thermogenèse dans les adipocytes : le travail posté, le manque de sommeil, ou encore l’exposition à la lumière bleue.

Reste à déterminer si les taux de créatine sont insuffisants dans l’obésité, auquel cas un apport en créatine dans l’alimentation pourrait favoriser la dissipation d’énergie. Reste également à savoir si, à l’inverse, l’altération du cycle futile de la créatine dans les adipocytes modifie le moment où l’on mange lorsque l’on a librement accès à la nourriture. Autrement dit, le lien entre thermogenèse et horloge circadienne serait-il bidirectionnel ? Cela n’est pas impossible puisque l’on sait depuis peu que des neurones sensoriels, situés dans des ganglions proches de la moelle épinière, innervent le tissu adipeux et participent à son contrôle. Chez la souris, une voie de communication permet ainsi aux adipocytes de « parler » directement au cerveau.

Le TRF, une approche prometteuse, mais délicate à rigoureusement évaluer

Comme l’indiquent Damien Lagarde et Lawrence Kazak (université McGill, Montréal, Canada) dans un éditorial associé à l’article des chercheurs américains, l’accès restreint dans le temps à la nourriture (TRF) chez l’homme apparaît être une « approche prometteuse pour entraîner une réduction du poids et améliorer la santé métabolique, avec peu d’effets secondaires ». Mais encore faut-il, insistent ces deux chercheurs, pour évaluer précisément  les effets du TRF sur la perte de poids, ne pas lui associer une restriction calorique et connaître précisément les heures auxquelles la personne a l’habitude de s’alimenter tout au long de la journée. Surtout, ajoutent-ils, on ne sait pas vraiment comment faire adhérer des personnes en surpoids ou obèses au TRF et s’assurer qu’elles suivent ce programme à la lettre.

Dans une étude publiée en 2020 dans JAMA Internal Medicine, les participants qui suivaient un protocole TRF avaient pour consigne de manger à volonté de 12 h à 20 h et de s’abstenir totalement de tout apport calorique de 20 h jusqu’au lendemain midi. Ces sujets recevaient à 8 h sur leur téléphone portable un message via une application leur indiquant « Ne mangez pas entre 20 h ce soir et midi demain » (message apparaissant à 20 h) ; « Ne mangez pas jusqu’à midi aujourd’hui » (SMS reçu à 8 h) ; « Vous pouvez manger maintenant jusqu’à 20 heures ce soir » (message envoyé à midi).

Dans nos sociétés, prendre un vrai repas est une activité ayant souvent lieu le soir, font remarquer Damien Lagarde et Lawrence Kazak. Selon eux, il importe donc d’intégrer le fait que l’alimentation partagée à ce moment-là de la journée est un facteur de socialisation. Il convient donc de réfléchir à quelle heure fixer le dîner lorsque l’on conçoit un programme de TRF pour des patients en situation de surpoids ou d’obésité, sachant que cela implique de respecter par la suite un jeûne complet pendant une durée minimale de douze heures, et même parfois encore plus longue. À moins que les connaissances sur la chronobiologie de la thermogenèse adipocytaire ne débouchent sur une approche chronothérapeutique de l’obésité. En d’autres termes, que l’on finisse un jour par découvrir un moyen pharmacologique actif sur le cycle futile de la créatine en fonction de l’horloge circadienne.

Marc GOZLAN (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn, Mastodon)

 

* La protéine découplante UCP1 est localisée dans la membrane interne de la mitochondrie. En agissant comme un canal à protons, elle facilite la dissipation du gradient électrochimique de protons au travers de la membrane lipidique. Ce gradient n’est alors plus disponible pour la synthèse d’ATP (molécule servant de source d’énergie dans la cellule), d’où une dissipation de l’énergie.

** Dans les mitochondries des adipocytes bruns, la créatine kinase B (CKB) utilise l’ATP pour phosphoryler une molécule de créatine, ce qui génère la phosphocréatine. L’hydrolyse de la phosphocréatine, par la phosphatase alcaline non spécifique des tissus, régénère la créatine. La créatine subit donc un cycle de phosphorylation/déphosphorylation qui consomme de l’ATP. Ce mécanisme augmente la respiration cellulaire, la dépense énergétique et donc la thermogenèse.

*** ZFP423 : zinc finger protein 423. Les protéines à doigts de zinc sont capables de se lier à l’ADN et régulent la transcription de nombreux gènes.

Pour en savoir plus...

Hepler C, Weidemann BJ, Waldeck NJ, et al. Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis. Science. 2022 Oct 21;378(6617):276-284. doi: 10.1126/science.abl8007

Lagarde D, Kazak L. The timing of eating controls energy use. Science. 2022 Oct 21;378(6617):251-252. doi: 10.1126/science.ade6720

Langin D. Les tissus adipeux thermogéniques: un rôle dans le traitement de l’obésité ? Med. des Mal. Metab. Available online 11 October 2022. doi: 10.1016/j.mmm.2022.09.010

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Lagarde D, Montané R, Ader I, et al. Stimuler les tissus adipeux bruns et beiges : un levier thérapeutique ? Med. des Mal. Metab. 2021 Dec;15(8):753-62. doi: 10.1016/j.mmm.2021.10.017

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