C’est l’histoire d’un homme de 73 ans, diabétique de type 2, hypertendu, atteint de démence et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral. Il est conduit aux urgences pour des troubles de la conscience. À son admission, sa glycémie est très basse : 0,33 g/L. Il déclare ne prendre que de la metformine, sans aucun autre traitement antidiabétique.
Son dossier médical ne mentionne aucun antécédent familial de maladie endocrinienne ou auto-immune. En le consultant, les médecins découvrent qu’il a déjà été hospitalisé à plusieurs reprises au cours des douze derniers mois pour le même motif : une hypoglycémie sévère avec un taux de glucose inférieur à 0,3 g/L.
Ce cas clinique a été rapporté en juillet 2024 par une équipe de cliniciens de l’hôpital de Darby (Pennsylvanie) et de la Wayne State University School of Medicine (Detroit, Michigan) dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (JECM) Case Reports.
Le service d’endocrinologie est sollicité pour déterminer la cause de ces épisodes répétés d’hypoglycémie. Les premiers examens éliminent les causes les plus fréquentes. Les fonctions hépatique, rénale et thyroïdienne sont normales et aucun signe d’insuffisance surrénalienne n’est retrouvé. Cette affection, due à une production insuffisante de cortisol par les glandes surrénales, peut en effet provoquer des hypoglycémies.
Les dosages hormonaux montrent des concentrations anormalement élevées d’insuline, de peptide C et de proinsuline, témoignant d’une production endogène excessive : le pancréas sécrète trop d’insuline. Pour rappel, l’insuline dérive d’un précurseur, la proinsuline, produite par les cellules bêta pancréatiques. Sous l’action d’enzymes, cette molécule est clivée en quantités équivalentes d’insuline et de peptide C.
L’imagerie médicale ne révèle aucune tumeur pancréatique. Le patient n’est donc pas porteur d’un insulinome, une tumeur fonctionnelle isolée du pancréas responsable d’une sécrétion excessive d’insuline et d’hypoglycémies dites hyperinsulinémiques.
En l’absence d’insulinome, et devant la persistance d’épisodes survenant après les repas (hypoglycémies postprandiales), un autre diagnostic est envisagé : le syndrome insulinique auto-immun, également appelé syndrome de Hirata, du nom du médecin japonais Yukimasa Hirata, qui l’a décrit pour la première fois en 1970 chez un patient obèse présentant des hypoglycémies sévères récurrentes.
Le syndrome de Hirata est une cause rare d’hypoglycémie, due à la présence d’auto-anticorps dirigés contre l’insuline chez des patients n’ayant jamais reçu ce traitement.
Chez ce patient septuagénaire, les analyses hormonales ont mis en évidence un taux très élevé d’anticorps anti-insuline (> 50 unités/mL). Un traitement corticoïde (prednisone) a été instauré, permettant une nette amélioration de l’équilibre glycémique. Il a quitté l’hôpital en bon état général, et aucune récidive d’hypoglycémie n’a été observée lors du suivi à long terme.
Ce syndrome est considéré comme une forme particulière d’hypersensibilité (dite de type VII) : des anticorps se forment contre un antigène circulant, ici l’insuline. Ces auto-anticorps sont le plus souvent des immunoglobulines G (IgG), même si des formes impliquant des IgA ou IgM ont, beaucoup plus rarement, été décrites.
Le caractère pathologique de ces auto-anticorps repose sur deux propriétés essentielles : leur forte capacité de liaison et leur faible affinité pour l’insuline. Autrement dit, chaque molécule d’anticorps peut fixer simultanément un grand nombre de molécules d’insuline, formant ainsi des complexes immuns circulants (macro-complexes insuline/anticorps). Mais ces anticorps retiennent faiblement l’insuline : bien qu’ils puissent en « accrocher » un grand nombre, les molécules s’en détachent aisément. Cette faible affinité favorise la dissociation spontanée de l’insuline des complexes immuns.
Une phase d’inactivité insulinique suivie d’un excès d’insuline libre
La présence d’auto-anticorps anti-insuline déclenche un mécanisme pathologique en deux temps.
La première phase survient après les repas. Lorsque la glycémie s’élève, le pancréas réagit en sécrétant de l’insuline. Mais cette insuline nouvellement sécrétée est aussitôt neutralisée par les auto-anticorps. Elle se retrouve piégée dans des complexes immuns et n’est donc plus disponible pour agir sur les cellules des tissus périphériques (foie, muscles, tissu adipeux). Son action hypoglycémiante est abolie. Malgré sa production, l’insuline est rendue inactive, ce qui entretient une hyperglycémie persistante.
Pour tenter de corriger la situation, le pancréas redouble d’efforts et sécrète encore davantage d’insuline (et de peptide C). Les complexes insuline/anticorps s’accumulent, constituant une véritable réserve d’insuline inactive mais prête à être relarguée à tout moment en raison de la faible affinité des anticorps pour leur cible.
La seconde phase survient plusieurs heures après le repas, lorsque la glycémie commence à baisser. À ce moment-là, la faible affinité des auto-anticorps anti-insuline pour l’insuline devient déterminante. Les liaisons formées entre ces anticorps et l’hormone étant peu stables, il se produit une dissociation de l’insuline de ces complexes. L’hormone finit par s’en libérer. Dès que les complexes se désagrègent, une quantité importante d’insuline libre est brusquement libérée dans la circulation sanguine, indépendamment des concentrations plasmatiques de glucose à ce moment-là. Cette insuline libre, redevenue biologiquement active, se retrouve alors en excès dans le sang, à un moment où la glycémie est déjà revenue à la normale ou tend à baisser. Cette libération, spontanée et non régulée, entraîne alors une hypoglycémie aiguë, souvent sévère, parfois retardée de plusieurs heures après un repas.
Syndrome insulinique auto-immun
En résumé, dans le syndrome de Hirata, c’est le déséquilibre constant entre insuline liée (inactive) et insuline libre (active) qui provoque l’alternance d’une phase d’hyperglycémie, suivie d’une phase d’hypoglycémie hyperinsulinémique.
L’amplitude et la durée de ces hypoglycémies dépendent de plusieurs caractéristiques propres aux auto-anticorps : leur concentration dans le plasma sanguin (titre plasmatique), leur affinité pour l’insuline, la vitesse à laquelle celle-ci se détache des complexes immuns. Plus cette dissociation est rapide, plus la transition entre hyperglycémie et hypoglycémie est brutale.
Une affection rare, probablement sous-estimée
Le syndrome de Hirata, ou syndrome insulinique auto-immun, demeure une affection rare dont la fréquence exacte est difficile à établir. Son incidence est probablement sous-estimée, en raison d’une méconnaissance persistante, de son évolution souvent spontanément résolutive et des difficultés diagnostiques qu’elle entraîne.
Longtemps considéré comme une entité quasi exclusivement asiatique, ce syndrome représentait jusqu’en 2009 la troisième cause d’hypoglycémie en Asie, après l’insulinome et les tumeurs extrapancréatiques. Entre 1970 et 2009, environ 380 cas ont été signalés dans le monde. En Chine, 84 cas ont été recensés de 1985 à 2014. Seuls deux cas étaient alors identifiés en Inde. La Corée du Sud a également rapporté une série de cas.
Hors d’Asie, le syndrome de Hirata est resté longtemps exceptionnel. Le premier cas chez un patient caucasien a été décrit en Norvège en 1970. En 2009, au moins 58 autres cas étaient rapportés dans les populations non asiatiques, essentiellement caucasiennes. Depuis, les observations se sont multipliées, témoignant d’une reconnaissance croissante de la maladie au-delà du continent asiatique. En France, des cas ont notamment été rapportés à Aix-en-Provence (2012), Montpellier (2016) et Rennes (2020).
Le syndrome insulinique auto-immun touche aussi bien les hommes que les femmes. Si les premières observations situaient le pic d’incidence autour de la septième décennie, on sait aujourd’hui que l’âge de survenue est large, la maladie semblant apparaître en moyenne plus tôt chez les femmes (vers 40 ans) et plus tard chez les hommes (vers 70 ans). Chez l’enfant, l’affection reste exceptionnelle. En 2017, seuls 25 cas pédiatriques étaient documentés dans la littérature mondiale.
Prédisposition génétique
L’origine physiopathologique du syndrome de Hirata n’est pas complètement élucidée. La théorie la plus communément admise fait intervenir une interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux, conduisant à la production d’auto-anticorps dirigés contre l’insuline. Les études ont mis en évidence une forte association entre le syndrome et certains gènes du système HLA de classe II, qui jouent un rôle clé dans la reconnaissance des antigènes par le système immunitaire.
Chez les Japonais, la prédisposition au syndrome de Hirata est fortement liée à l’allèle HLA-DRB1*0406, et, dans une moindre mesure, à HLA-DRB1*0403 et HLA-DRB1*0407. Cette particularité génétique expliquerait en partie la fréquence plus élevée du syndrome au Japon et en Asie de l’Est, où l’allèle DRB1*0406 est relativement courant. À l’inverse, chez les patients caucasiens, c’est surtout l’allèle DRB1*0403 qui est retrouvé, tandis que DRB1*0406 y demeure rare.
Facteurs déclenchants et maladies associées
Si le syndrome de Hirata peut survenir de façon spontanée, il est plus fréquemment déclenché par la prise de certains médicaments, des infections virales ou est associé à un contexte de maladies auto-immunes ou hématologiques.
Les médicaments les plus souvent impliqués sont ceux contenant des groupes sulfhydryles, susceptibles de rompre les liaisons disulfures entre les chaînes A et B de la molécule d’insuline, la rendant ainsi plus immunogène, c’est-à-dire plus « visible » pour le système immunitaire, qui produit alors des anticorps dirigés contre elle. Parmi eux, le méthimazole est le principal incriminé, suivi du carbimazole et du propylthiouracile.
Depuis une dizaine d’années, l’acide alpha-lipoïque (ou acide thioctique), un antioxydant notamment prescrit comme traitement adjuvant de la neuropathie diabétique ou utilisé comme complément alimentaire « anti-âge », est reconnu comme un déclencheur majeur du syndrome. Il est aujourd’hui considéré, avec le méthimazole, comme l’un des médicaments les plus fréquemment associés au syndrome de Hirata.
Plus rarement, d’autres substances ont été impliquées, telles que le clopidogrel (antiagrégant plaquettaire) ou même l’albumine. Le délai d’apparition des symptômes hypoglycémiques après exposition au médicament varie grandement, pouvant aller de quelques jours à plusieurs mois.
Plusieurs infections virales – oreillons, rubéole, rougeole, varicelle, virus Coxsackie B, hépatite C – ont également été rapportées comme facteurs déclenchants possibles. Ces virus agiraient comme super-antigènes, stimulant la production d’anticorps anti-insuline.
Chez les patients caucasiens, près d’un cas sur deux est associé à une maladie auto-immune ou à un trouble hématologique : myélome multiple ou une gammapathie monoclonale de signification indéterminée, pathologie dans laquelle un anticorps monoclonal est produit en excès par des cellules immunitaires anormales, mais non cancéreuses.
Le syndrome de Hirata est aussi fréquemment associé à d’autres maladies auto-immunes, notamment dans le cadre de polyendocrinopathies auto-immunes touchant plusieurs glandes endocrines.
En 2022, un cas singulier a été rapporté en Inde du Sud chez une femme de 54 ans ayant développé un syndrome insulinique auto-immun dix jours après une morsure de serpent (krait commun). Ce cas suggère que certaines molécules contenues dans le venin, ou un contaminant présent dans le sérum antivenimeux, pourraient avoir déclenché le syndrome chez une personne génétiquement prédisposée.
Enfin, les formes de syndrome de Hirata sans facteur déclenchant identifiable demeurent rares, surtout hors d’Asie.
Signes cliniques
Le diagnostic du syndrome auto-immun à l’insuline commence par la confirmation de l’hypoglycémie dont les symptômes sont souvent peu spécifiques. Celle-ci peut survenir à jeun ou après un repas, avec une intensité très variable, allant d’épisodes modérés à des formes sévères pouvant engager le pronostic vital.
La première étape du diagnostic consiste à rechercher ce qu’on appelle « la triade de Whipple », un ensemble de trois critères suggérant que les symptômes du patient résultent d’une hypoglycémie : la mise en évidence d’une glycémie basse (≤ 0,7 g/L), la présence de symptômes évocateurs et leur disparition après ingestion de sucre.
Les manifestations cliniques sont variées. Certaines sont d’origine adrénergique, liées à la sécrétion d’adrénaline par le système nerveux autonome, telles que l’anxiété, les tremblements, la chaleur, les nausées, les sueurs, la pâleur ou les palpitations. Elles constituent le signal d’alarme de l’organisme face à une chute du glucose sanguin. D’autres symptômes, dits neuroglucopéniques, traduisent le manque de glucose au niveau cérébral : troubles du comportement, confusion, fatigue, convulsions, voire perte de connaissance.
Pour établir un diagnostic précis, il est essentiel de recueillir une anamnèse détaillée, incluant l’âge, le sexe, l’origine ethnique, les antécédents personnels et familiaux de maladies auto-immunes ou hématologiques, les traitements en cours, la prise récente de compléments alimentaires, un contexte infectieux éventuel, ainsi que les circonstances d’apparition des épisodes d’hypoglycémie (à jeun ou post-prandiaux) et leur réponse à l’ingestion de sucre.
Un diagnostic souvent très difficile
Le diagnostic du syndrome insulinique auto-immun est particulièrement complexe. Il suppose d’écarter d’autres causes d’hypoglycémie hyperinsulinémique.
La détection des auto-anticorps anti-insuline constitue le test le plus fiable et décisif pour confirmer le diagnostic.
L’analyse du ratio insuline/peptide C peut également apporter des éléments d’orientation. Normalement, ces deux molécules sont sécrétées simultanément : l’insuline est rapidement dégradée, tandis que le peptide C persiste plus longtemps, car éliminé plus lentement. Ce ratio reste donc inférieur à 1. Mais dans le syndrome de Hirata, l’insuline, complexée aux auto-anticorps, voit sa demi-vie prolongée, alors qu’aucun changement n’affecte le peptide C : on observe alors un ratio insuline/peptide C supérieur à 1. Cette mesure doit toutefois être interprétée avec prudence, certains auto-anticorps pouvant aussi se lier au peptide C ou perturber les dosages, rendant les résultats variables selon la méthode utilisée.
Les examens d’imagerie ne permettent pas d’établir le diagnostic du syndrome de Hirata, mais ils sont souvent prescrits à tort, tant il demeure difficile de différencier ce syndrome d’autres formes d’hypoglycémie hyperinsulinémique. Il arrive ainsi que la découverte fortuite d’une anomalie conduise à des explorations ou interventions inutiles.
Cela a été le cas du patient évoqué plus haut, qui a passé un scanner abdominal : aucune masse pancréatique n’a été mise en évidence, mais une discrète dilatation des voies biliaires intrahépatiques a été observée. Soupçonnant un insulinome, les médecins ont alors pratiqué deux autres examens : d’abord une cholangio-pancréatographie par résonance magnétique, pour examiner le pancréas et les canaux biliaires ; puis une scintigraphie à l’octréotide, destinée à détecter une éventuelle lésion tumorale de type neuro-endocrine. Résultat : Résultat : aucune tumeur du pancréas n’a été détectée.
En pratique, il est recommandé de doser les auto-anticorps anti-insuline dès qu’un syndrome de Hirata est suspecté, avant d’engager des examens d’imagerie coûteux et non pertinents.
Traitement
La prise en charge du syndrome de Hirata vise à contrôler les épisodes d’hypoglycémie tout en favorisant la disparition progressive des auto-anticorps anti-insuline. Une surveillance continue de la glycémie s’impose pour adapter au mieux le traitement. Il n’existe pas de recommandations officielles, mais différentes stratégies thérapeutiques se dégagent de la littérature.
Dans la majorité des cas, le syndrome est spontanément régressif. Une étude portant sur 197 patients suivis entre 1970 et 1992 rapportait une rémission spontanée chez 82 % d’entre eux, survenant généralement en un à trois mois, parallèlement à la diminution des auto-anticorps.
Les formes légères sont traitées par de simples mesures diététiques destinées à limiter les variations brutales de la glycémie. Il est ainsi recommandé de fractionner l’alimentation en plusieurs petits repas pauvres en sucres rapides, d’éviter le jeûne, et d’utiliser, si besoin, l’amidon de maïs cru ou modifié, un polymère de glucose lentement absorbé qui aide à stabiliser la glycémie. Cette approche a démontré son efficacité dans plusieurs observations cliniques.
Pour les hypoglycémies sévères ou persistantes, un traitement médicamenteux est nécessaire. Les corticostéroïdes à forte dose (comme la prednisone) sont généralement efficaces pour réduire la fréquence des hypoglycémies et faire baisser le titre des auto-anticorps anti-insuline.
En cas de résistance, un traitement immunosuppresseur peut être envisagé. Plus récemment, le rituximab, un anticorps monoclonal ciblant les lymphocytes B, a donné des résultats encourageants dans les formes réfractaires aux corticoïdes. Il a permis de réduire significativement les concentrations d’auto-anticorps anti-insuline, d’améliorer le contrôle glycémique et de diminuer les doses de corticoïdes nécessaires.
Dans les cas les plus sévères, ou lorsque les corticoïdes ne peuvent pas être utilisés, la plasmaphérèse est utilisée. Cette technique consiste à prélever le sang du patient, à en extraire le plasma contenant les auto-anticorps responsables, puis à réinjecter les cellules sanguines purifiées. Cette procédure permet de réduire rapidement la concentration des anticorps circulants.
Enfin, lorsque le syndrome de Hirata est associé à une maladie hématologique, la prise en charge s’avère plus complexe et nécessite une approche individualisée, adaptée à chaque patient.
Une pathologie déroutante qui mérite d’être mieux connue
Cinquante ans après sa première description par Hirata, ce syndrome n’est plus une curiosité confinée aux populations asiatiques. Sa prévalence augmente, notamment en Occident, sous l’effet conjugué de la diffusion de médicaments ou de substances susceptibles d’agir comme déclencheurs et d’une meilleure sensibilisation des cliniciens.
Désormais, le syndrome de Hirata doit être systématiquement envisagé dans le cadre du diagnostic différentiel des hypoglycémies inexpliquées, quelle que soit l’origine ethnique du patient. La clé d’un diagnostic rapide et pertinent repose sur le dosage des auto-anticorps anti-insuline. Cette analyse biologique s’avère indispensable avant d’envisager des examens d’imagerie potentiellement inutiles et onéreux.
Marc Gozlan (Suivez-moi sur X, Facebook, LinkedIn, Mastodon, Bluesky)
