2E volet
Suite du 1er volet
Une rémission du diabète de type 2 (DT2), c’est-à-dire un retour à une glycémie normale avec arrêt des médicaments, peut survenir après une restriction glucidique et des régimes très pauvres en calories. Elle s’accompagne d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline au niveau hépatique, d’une récupération partielle de la première phase de sécrétion d’insuline et d’une diminution des triglycérides dans le foie et le pancréas.
La chirurgie bariatrique peut, elle aussi, induire une rémission précoce du diabète de type 2 avant même une perte de poids importante, avec une restauration partielle de la première phase de sécrétion d’insuline en réponse à une injection intraveineuse de glucose, observée dès 1 à 4 semaines après l’intervention. De même, certains médicaments hypoglycémiants améliorent la fonction des cellules bêta chez les patients ayant un diabète de type 2 récent.
Jusqu’ici, les données issues des essais cliniques et des méta-analyses montrent qu’une rémission du diabète de type 2 (DT2) est possible chez une proportion variable de patients, en particulier lorsque l’intervention est précoce et s’accompagne d’une perte de poids substantielle.
De nombreuses observations cliniques suggèrent que la fonction des cellules bêta peut s’améliorer lorsque l’environnement métabolique s’assainit. Après une restriction calorique sévère ou une chirurgie bariatrique, la glycémie s’améliore parfois très rapidement, avant même une perte de poids significative. De même, une récupération partielle de la première phase de sécrétion insulinique a été documentée quelques semaines seulement après une chirurgie métabolique.
Mais ces travaux laissent en suspens une question centrale : que se passe-t-il réellement au niveau de la cellule bêta pancréatique ? La rémission clinique s’accompagne-t-elle d’une véritable récupération fonctionnelle de ces cellules ? Autrement dit, peuvent-elles retrouver une partie de leur fonction si on les soustrait à leur environnement métabolique délétère et quels mécanismes moléculaires accompagnent cette éventuelle récupération ?
C’est précisément à cette interrogation que s’attaque la recherche fondamentale. Une étude récemment publiée dans la revue en ligne Science Advances apporte un éclairage original. Elle s’intéresse non pas aux patients, mais directement aux îlots pancréatiques humains, et plus spécifiquement à la plasticité fonctionnelle des cellules bêta dans le diabète de type 2.
Étudier directement des îlots humains diabétiques
Pour explorer cette question, les auteurs ont étudié des îlots pancréatiques isolés à partir de 36 donneurs d’organes : 15 sujets non diabétiques et 21 sujets vivant avec un diabète de type 2. Les donneurs diabétiques présentaient, comme attendu, une glycémie et un indice de masse corporelle significativement plus élevés.
Une fois les îlots isolés, ils ont d’abord été placés pendant deux jours dans un milieu de culture standard afin de les laisser récupérer du stress lié à la procédure. Les chercheurs ont ensuite mesuré leur capacité à sécréter de l’insuline en réponse à une augmentation de la glycémie, ce que l’on appelle la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose. Ce paramètre, souvent résumé par l’indice ISI (insulin stimulation index), est un marqueur robuste de la sensibilité des cellules bêta pancréatiques au glucose.
Ensuite, ces mêmes îlots ont été remis en culture pendant environ trois jours dans un milieu dit « non diabétique », contenant une concentration de glucose proche de la normale (5,5 mmol/L). Dans un sous-groupe d’échantillons diabétiques, les chercheurs ont également testé des cellules bêta en culture dans un milieu contenant une concentration de glucose modérément élevée (11,1 mmol/L).
Une récupération fonctionnelle dans près de 60 % des cas
Le résultat principal est remarquable. Chez 13 des 21 préparations d’îlots diabétiques, soit environ 60 %, la réponse insulinique au glucose s’est significativement améliorée après trois jours de culture en conditions normoglycémiques. Ces îlots ont été qualifiés « d’améliorateurs » (improvers), par opposition aux huit autres préparations d’îlots « non améliorateurs » (non‑improvers) dont la fonction ne s’était pas amélioré.
En moyenne, concernant les îlots améliorateurs, l’indice de sécrétion insulinique après stimulation par le glucose a augmenté d’environ 60 %. Cette évolution rappelle celle observée dans des modèles expérimentaux où la levée du stress métabolique permet une récupération partielle de la fonction des cellules bêta.
Un point important mérite d’être souligné : la culture à des concentrations de glucose modérément élevées ne permettait aucune récupération fonctionnelle. Autrement dit, la normalisation de l’environnement glycémique apparaît comme une condition nécessaire à l’expression de cette plasticité fonctionnelle.
Ces résultats montrent que, une fois soustraites à leur environnement « diabétique » et placées dans des conditions plus favorables, les cellules bêta issues de personnes atteintes de diabète de type 2 peuvent retrouver une partie de leur capacité à répondre au glucose. Autrement dit, ces cellules ne sont pas nécessairement condamnées. Leur dysfonctionnement n’est donc pas entièrement irréversible et dépend en partie du contexte métabolique et inflammatoire dans lequel elles évoluent.
Une plasticité indépendante de la durée du diabète
De façon intéressante, les caractéristiques cliniques des donneurs – âge, indice de masse corporelle, durée du diabète – ne différaient pas de manière significative entre les groupes d’îlots améliorateurs et non améliorateurs. La durée moyenne du diabète était d’environ 9 à 11 ans dans les deux groupes.
Ce résultat suggère que, même après plusieurs années d’évolution, une proportion de cellules bêta humaines conserve une capacité de récupération fonctionnelle, du moins ex vivo, dans des conditions expérimentales contrôlées. Cette plasticité n’est toutefois pas universelle, puisque près d’un tiers des échantillons n’a montré aucune amélioration, soulignant l’hétérogénéité profonde du diabète de type 2.
Le transcriptome : lire l’activité des gènes
Pour comprendre les mécanismes sous-jacents à cette récupération fonctionnelle, les auteurs ont analysé le transcriptome des îlots diabétiques avant et après culture, c’est‑à‑dire l’ensemble des gènes qui sont activement exprimés à un moment donné.
Dans les îlots améliorateurs, la récupération de la sécrétion insulinique s’est accompagnée de la modification de l’expression de plus de 400 gènes. De façon schématique, deux tendances se dégagent : d’une part, une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans le fonctionnement et la structure des cellules bêta ; d’autre part, une diminution de l’expression de gènes associés à des voies inflammatoires, notamment celles liées aux interférons de type 1.
Ces modifications n’ont pas été observées dans les îlots non améliorateurs, suggérant l’existence de signatures transcriptomiques spécifiques associées à la plasticité fonctionnelle.
Relier les signatures génétiques à des cibles thérapeutiques potentielles
Les auteurs ne se sont pas limités à une description de ces signatures transcriptomiques. Ils ont utilisé ces profils d’expression génique pour identifier des molécules ou des perturbations génétiques capables d’induire des signatures similaires, en interrogeant de grandes bases de données comme Connectivity Map et iLINCS (integrative Library of integrated network-based cellular signatures), qui répertorient des milliers de profils d’expression génique induits par des molécules ou des perturbations génétiques dans des cellules humaines.
Le raisonnement est le suivant : si une molécule induit un profil transcriptomique proche de celui observé dans des cellules bêta qui récupèrent, elle peut devenir un candidat potentiel pour favoriser cette récupération fonctionnelle.
À l’issue de ces expériences de simulation, qu’on appelle des prédictions in silico, plusieurs familles de composés ont émergé, parmi lesquelles des inhibiteurs de kinases, et en particulier des inhibiteurs des Janus kinases (JAK), connues pour leur rôle central dans les voies de signalisation inflammatoire.
Le baricitinib : une preuve de concept, pas une promesse thérapeutique
Parmi ces composés, les auteurs ont choisi d’étudier plus avant le baricitinib, un inhibiteur de JAK1 et JAK2 déjà utilisé en clinique dans plusieurs maladies inflammatoires et auto-immunes (comme la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique, le psoriasis, la colite ulcéreuse, la pelade). Cette molécule a été utilisée ici comme un outil expérimental, destiné à tester le rationnel issu des analyses transcriptomiques, et non comme un candidat thérapeutique immédiat pour le diabète de type 2.
Dans des lignées de cellules bêta de rat exposées à des agressions métaboliques et inflammatoires, le baricitinib a partiellement préservé la sécrétion d’insuline et réduit l’apoptose (mort programmée ) induite par des cytokines.
Un traitement de 72 heures d’îlots pancréatiques humains provenant de donneurs diabétiques a permis d’augmenter la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose d’environ 30 %, alors que les îlots non diabétiques étaient peu modifiés, suggérant un effet préférentiel sur des cellules déjà fragilisées.
Sur le plan moléculaire, le traitement par baricitinib modifie l’expression de certains gènes corrélés à une meilleure sécrétion d’insuline, comme TNNI2 (augmenté) et IL24 (diminué), sans pour autant remodeler complètement le transcriptome.
Pour aller plus loin, Mara Suleiman, Piero Marchetti et leurs collègues de l’université de Pise (Italie) ont testé le baricitinib in vivo chez des souris db/db, un modèle de diabète de type 2 sévère avec hyperglycémie marquée. Pendant quatre semaines, les animaux ont reçu quotidiennement soit le médicament, soit un placebo, puis ont été soumis à des tests de tolérance au glucose. Après quatre semaines de traitement, la glycémie est restée très élevée, mais la chute de la sécrétion insulinique était moins marquée chez les animaux traités, suggérant un ralentissement de la défaillance des cellules bêta plutôt qu’une correction métabolique franche. Les souris traitées par baricitinib ont aussi moins perdu de poids que les témoins, ce qui suggère un effet protecteur partiel sur la fonction bêta‑cellulaire, sans renverser la maladie. Là encore, le message est nuancé : on ne parle pas de guérison, mais de ralentissement de la dégradation de la cellule bêta dans un contexte de diabète très évolué.
L’apport majeur de ce travail ne réside donc pas dans l’identification d’un traitement par baricitinib, mais dans la démonstration que le dysfonctionnement des cellules bêta dans le diabète de type 2 est, au moins en partie, réversible. Environ 60 % des préparations d’îlots diabétiques ont montré une récupération fonctionnelle après exposition à un environnement normoglycémique.
Cette récupération s’accompagne de signatures transcriptomiques spécifiques, suggérant l’existence de mécanismes biologiques précis sur lesquels il pourrait être possible d’agir. En analysant finement les gènes dont l’expression se modifie lorsque la cellule bêta retrouve une meilleure réponse au glucose, cette étude fournit un cadre mécanistique clair pour explorer de nouvelles stratégies visant à préserver ou restaurer la fonction bêta-cellulaire.
Elle établit ainsi un véritable pont conceptuel entre les observations cliniques de rémission du diabète et les mécanismes moléculaires susceptibles de les sous-tendre.
Comprendre ces mécanismes n’a rien de théorique : il s’agit d’une étape indispensable pour envisager, à terme, des approches capables non seulement d’améliorer la glycémie, mais aussi de préserver ou de restaurer la fonction même des cellules bêta.
Ces données montrent que la rémission clinique observée après certains traitements s’enracine dans une capacité réelle de récupération fonctionnelle des cellules bêta et que cette récupération s’accompagne de signatures moléculaires précises, susceptibles de servir de boussole pour développer, à terme, des stratégies visant à préserver ou restaurer la fonction bêta-cellulaire. Elles offrent ainsi un rationnel solide pour explorer la possibilité d’une nouvelle indication thérapeutique (repositionnement) de médicaments existants, comme les inhibiteurs de JAK, dont le baricitinib, afin de protéger ou de soutenir la cellule bêta.
Les auteurs notent que des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en même temps que de diabète de type 2 traités par baricitinib ont vu leur HbA1c s’améliorer, parfois parallèlement à une réduction des antidiabétiques oraux. Ces observations plaident pour un effet potentiellement bénéfique du baricitinib sur la régulation glycémique, même si les études disponibles n’ont pas été conçues pour déterminer si cette amélioration repose principalement sur une meilleure fonction des cellules bêta, une amélioration de la sensibilité à l’insuline, ou une combinaison des deux. Des études prospectives de plus grande ampleur, intégrant des mesures plus fines de la fonction bêta-cellulaire, seront nécessaires pour évaluer les bénéfices possibles du baricitinib dans le diabète de type 2.
Il faut enfin bien comprendre que l’intérêt majeur de cette étude ne tient pas tant à l’idée que le baricitinib puisse devenir un traitement du diabète de type 2, qu’à ce qu’elle révèle de la biologie intime de la cellule bêta. Ces travaux nourrissent en effet l’espoir d’approches plus ciblées, qui ne se contenteraient pas de faire baisser la glycémie, mais chercheraient aussi à redonner aux cellules bêta une chance de récupérer une partie de leur fonction.
C’est précisément en ce sens que cette étude prend toute sa place dans le cadre plus large des travaux sur la réversibilité du diabète de type 2. Elle constitue un complément précieux aux essais cliniques de rémission : elle montre que derrière les améliorations de l’HbA1c et la perte de poids se joue également, à l’échelle cellulaire, une histoire de réparation, au moins partielle, de la cellule bêta elle-même.
Au total, ces travaux renforcent un message déjà porté par les données cliniques : plus l’environnement métabolique est corrigé tôt et durablement, plus les chances de préserver la fonction des cellules bêta pancréatiques sont élevées. Décrypter les bases moléculaires de cette plasticité fonctionnelle constitue désormais un enjeu majeur pour les années à venir.
Marc Gozlan (Suivez-moi sur X, Facebook, LinkedIn, Mastodon, Bluesky)
