Pour la première fois, des chercheurs ont transplanté des îlots pancréatiques génétiquement modifiés à une personne vivant avec un diabète de type 1 (DT1), sans recourir à l’immunosuppression. Chez ce patient quadragénaire, ces cellules dites allogéniques, car provenant d’un donneur décédé, ont survécu et produit de l’insuline. Douze semaines après cette greffe cellulaire, aucune réponse immunitaire dirigée contre ces cellules allogéniques productrices d’insuline n’a été observée chez ce patient non traité par immunosuppresseurs.
On le sait, chez les personnes vivant avec un diabète de type 1, le système immunitaire détruit les cellules bêta pancréatiques productrices d’insuline. En conséquence, ces patients doivent s’administrer plusieurs injections d’insuline quotidiennement puisque leur organisme n’en produit plus. Chez certains patients sélectionnés, une stratégie thérapeutique consiste à greffer des îlots provenant du pancréas d’un donneur décédé.
La greffe d’îlots s’adresse aux personnes atteintes d’un diabète instable altérant la qualité de vie, présentant des hypoglycémies sévères malgré une insulinothérapie optimale, ainsi qu’aux patients diabétiques déjà transplantés du rein et sous traitement immunosuppresseur.
Ces îlots pancréatiques, aussi appelés îlots de Langerhans, sont injectés dans la veine porte, qui conduit le sang vers le foie. Une fois implantés, ils commencent à produire et libérer de l’insuline chez le receveur. Généralement, deux à trois injections d’îlots sont nécessaires pour garantir la réussite de la greffe. Ensuite, les receveurs suivent un traitement immunosuppresseur tant que les cellules transplantées fonctionnent. Ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires, notamment augmenter le risque de contracter des infections et/ou de développer certains types de tumeurs
L’homme qui a reçu ces cellules allogéniques d’îlots pancréatiques génétiquement modifiées est âgé de 42 ans et vit avec un diabète de type 1 depuis 37 ans.
Ce patient, qui recevait une dose quotidienne d’insuline de 32 unités, présentait un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) de 10,9 % (valeur normale : 6 %). Il ne produisait pas d’insuline. En effet, le taux de peptide C, qui renseigne sur la sécrétion endogène d’insuline, était indétectable. Il possédait deux types d’auto-anticorps (anti-GAD et anti-IA2) dirigés contre les îlots pancréatiques, ce qui indique que son diabète est d’origine auto-immune.
Aucun autre patient n’a été recruté dans cette étude dont les résultats ont été publiés le 4 août 2025 dans l’hebdomadaire américain The New England Journal of Medicine.
Conduite par des biologistes et médecins de l’université d’Uppsala (Suède) et de l’hôpital universitaire d’Oslo (Norvège), cette étude est la première à tester cette approche thérapeutique chez l’homme.
Des travaux encourageants utilisant cette même piste de recherche avaient été publiés respectivement en 2023 et 2024 dans les revues Cell Stem Cell et Science Translational Medicine. Ils avaient alors été conduits chez la souris et des singes par des chercheurs de la société californienne Sana Biotechnology (South San Francisco).
Cette même équipe avait déjà démontré que la transplantation de cellules des îlots de Langerhans, prélevées sur un donneur humain décédé ou sur un singe rhésus, et modifiées génétiquement pour échapper au système immunitaire (c’est-à-dire rendues hypo-immunes), permettait de guérir le diabète chez des souris humanisées diabétiques et des singes cynomolgus diabétiques, sans recourir à des traitements immunosuppresseurs.
Chez le singe, les taux de C-peptide, témoignant de la production d’insuline par l’organisme, sont restés stables tout au long des six mois de suivi. Cette étude avait également permis de montrer que le muscle est un site viable pour la transplantation de cellules d’îlots. En effet, leur injection dans le quadriceps n’avait montré ni diminution de leur masse, ni altération de leur fonction endocrine.
Des îlots pancréatiques génétiquement modifiés pour échapper au système immunitaire
Les chercheurs ont utilisé la technique CRISPR/Cas9, un outil moléculaire permettant de modifier les génomes à volonté, pour obtenir des cellules d’îlots pancréatiques capables d’échapper au système immunitaire. On parle de stratégie d’immuno-évasion dans un tel contexte de thérapie cellulaire.
Pour éviter que les cellules des îlots pancréatiques transplantées soient rejetées par le système immunitaire du patient, notamment par les lymphocytes T, les chercheurs ont supprimé certaines protéines appelées HLA de classe I et II, qui servent normalement au système immunitaire à reconnaître les cellules étrangères.
Cependant, cette modification rend ces cellules vulnérables à une autre défense immunitaire, dite innée, qui détruit les cellules dès lors qu’elle détecte l’absence des molécules HLA de classe I du « soi » — un mécanisme appelé « missing self ». Or l’expression d’une protéine nommée CD47 permet d’empêcher les macrophages ainsi que les lymphocytes NK (natural killer) d’attaquer les cellules transplantées.
Les îlots pancréatiques provenaient d’un donneur de 60 ans, de groupe sanguin O compatible, avec une HbA1c de 6 %. Ils ont d’abord été dissociés en cellules individuelles. Les chercheurs ont ensuite désactivé deux gènes clés : B2M (qui code pour une partie des molécules HLA de classe I) et CIITA (régulateur majeur de l’expression des molécules HLA de classe II). Pour cela, ils ont utilisé la technique CRISPR afin de cibler précisément ces gènes.
Une fois cette étape réalisée, les cellules pancréatiques ont été modifiées une seconde fois par l’introduction d’un virus inoffensif, utilisé comme vecteur pour leur permettre de produire la protéine CD47, un signal qui les protège donc des attaques du système immunitaire inné.
Parmi les cellules d’îlots modifiées, environ 85 % ne possédaient plus les molécules HLA de classe I, 100 % n’avaient plus les molécules HLA de classe II et 46 % exprimaient fortement la protéine CD47. Le produit final, prêt à être injecté au patient, comprenait donc principalement des cellules pancréatiques totalement modifiées, dépourvues d’HLA et avec une forte expression de la protéine CD47. Cela dit, certaines cellules dans lesquelles les molécules HLA de classe I et II avaient été désactivées exprimaient encore CD47 à des niveaux variables. Enfin, la préparation contenait toujours un certain nombre de cellules conservant leurs molécules HLA normales, avec des niveaux variables de CD47.
Les chercheurs estiment que le produit, d’un volume total de 3,2 mL injecté par voie intramusculaire dans le bras gauche de ce patient atteint de diabète de type 1, contenait 79,6 millions de cellules d’îlots pancréatiques hypo-immunes. Celles-ci ont été expédiées à l’hôpital universitaire d’Uppsala pour y être greffées au patient. Sous anesthésie générale, une incision chirurgicale de 3,8 cm a été pratiquée au niveau du muscle brachioradial de l’avant-bras gauche, puis le produit a été réparti dans 17 seringues et injecté en autant de sites distincts dans le muscle.
Les chercheurs ont utilisé l’IRM pour vérifier la présence des îlots greffés quatre et huit semaines après la greffe cellulaire. Les images ont montré plusieurs petits signaux précisément aux sites d’injection, sans signe d’inflammation ni de lésion pathologique.
Ils ont également eu recours à un traceur spécifique, le [68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4 (68Ga-Ex), utilisé en imagerie par tomographie par émission de positons (TEP). Ce traceur se fixe sur un récepteur appelé GLP-1R, fortement exprimé par les îlots pancréatiques fonctionnels. Grâce à une combinaison TEP–IRM réalisée à douze semaines, les chercheurs ont pu visualiser clairement les îlots greffés et montrer qu’ils étaient effectivement actifs dans le muscle brachioradial de l’avant-bras.
Aucune réaction immunitaire contre les cellules d’îlots injectées
Après cette thérapie cellulaire, le patient n’a reçu ni corticoïde ni médicament anti-inflammatoire ou immunosuppresseur, précisent Per-Ola Carlsson, Xiaomeng Hu, Hanne Scholz et leurs collègues.
Les analyses montrent que les cellules d’îlots pancréatiques injectées n’ont pas été détruites par les cellules immunitaires du participant et n’ont pas induit la production d’anticorps. De même, après incubation en laboratoire, elles ont survécu en présence des globules blancs et du sérum du patient.
Pour évaluer le fonctionnement du greffon d’îlots, les chercheurs ont mesuré à plusieurs reprises le taux de C-peptide dans le sang du participant, un marqueur qui reflète la production d’insuline par l’organisme. Les résultats sont restés stables entre le 7ᵉ jour et la 12ᵉ semaine après la greffe.
Par ailleurs, avant la greffe, le taux de C-peptide était indétectable après un repas. En revanche, à 4, 8 et 12 semaines, il augmentait après l’ingestion d’une boisson contenant des graisses, des protéines et des glucides, ce qui indique que les îlots pancréatiques greffés produisent de l’insuline en réponse à une prise alimentaire.
Contrairement à ce que l’on pourrait croire, le patient greffé n’a pas cessé toute injection d’insuline. Les médecins ont volontairement maintenu, et même augmenté temporairement, la dose d’insuline exogène après la transplantation des cellules des îlots. Cette insuline supplémentaire visait à protéger les cellules fraîchement implantées contre les pics de glucose, qui peuvent les endommager et compromettre leur intégration. C’est une pratique courante dans les greffes d’îlots : en mettant au repos les cellules greffées, on leur laisse le temps de s’implanter et de commencer à fonctionner durablement. D’après les données de l’étude, le patient a reçu de l’insuline à au moins neuf reprises au cours des 84 premiers jours suivant la greffe. Avant transplantation, il s’injectait de l’insuline quotidiennement.
Sur les 12 semaines de suivi, l’hémoglobine glyquée (HbA1c) du patient a diminué d’environ 42 %. Cette nette amélioration est très probablement liée en grande partie à l’administration d’insuline exogène, qui a aidé à mieux contrôler sa glycémie durant cette période.
Après 12 semaines, le participant se portait toujours bien. Quatre événements indésirables sont survenus, mais aucun n’a été grave : une légère phlébite au site de pose d’un cathéter veineux et des fourmillements dans l’avant-bras gauche, possiblement liés à la procédure chirurgicale lors de l’injection.
Ainsi, aucune réaction du système immunitaire de l’hôte dirigée contre les cellules d’îlots injectées n’a été détectée pendant toute la durée de l’étude. Les résultats indiquent également que la fonction des cellules greffées est restée stable pendant les 12 semaines de suivi. Un suivi beaucoup plus long sera toutefois nécessaire pour évaluer l’efficacité à moyen et long terme de ce traitement.
Concernant la sécurité de cette thérapie cellulaire fondée sur des cellules génétiquement modifiées, les chercheurs rappellent que de nombreuses études sur les cellules CAR-T (des lymphocytes T modifiés pour cibler et détruire les cellules cancéreuses) montrent que les complications graves liées à l’édition génétique sont très rares, avec un seul cas de lymphome rapporté à ce jour. Le risque semble encore moindre pour les cellules d’îlots, qui ne se multiplient pas. En cas de problème, un anticorps anti-CD47 pourrait être administré pour éliminer efficacement et spécifiquement les cellules d’îlots greffées, comme démontré chez la souris, offrant ainsi une sécurité supplémentaire pour la transplantation chez l’humain.
Cette étude de phase I ne permet pas de savoir si cette greffe cellulaire devra être suivie de plusieurs injections supplémentaires pour assurer une production d’insuline suffisante permettant ainsi de se passer complètement d’injections d’insuline exogène.
Les chercheurs rappellent qu’une greffe apportant plus de 11 500 équivalents îlots par kilogramme de poids corporel permet d’obtenir une insulino-indépendance durable. Or, la dose utilisée dans cette étude (79,6 millions de cellules d’îlots) ne représente qu’environ 7 % de cette quantité.
Selon les auteurs, les taux de C-peptide observés apparaissent cohérents avec la masse cellulaire transplantée, « ce qui laisse penser qu’une dose complète d’îlots hypo-immuns (environ 18 millions par kilogramme) pourrait permettre d’obtenir une insulino-indépendance ».
Des données à six mois ont été présentées le 23 juin 2025 lors du congrès de l’American Diabetes Association (ADA) à Chicago, accompagnées d’un communiqué de presse de Sana Biotechnology. Celui-ci précise que le patient produit toujours de l’insuline en réponse à un repas mixte (lipides, protéines, glucides), sans aucun traitement immunosuppresseur.
La firme a toutefois annoncé qu’elle ne poursuivra pas le développement de ce produit de thérapie cellulaire à base de cellules allogéniques (UP421). Elle concentre désormais ses efforts sur un autre produit (SC451) à base d’îlots pancréatiques génétiquement modifiés dérivés de cellules souches. Sana Biotechnology estime que la meilleure chance de guérir le DT1 réside dans les thérapies à base de cellules souches, étant donné que les îlots provenant de donneurs décédés sont disponibles en quantité très limitée, tandis que ceux issus de cellules souches peuvent être produits à grande échelle.
La société souligne néanmoins que la technologie de production d’îlots pancréatiques hypo-immuns restera exploitable pour le développement de son programme fondé sur des cellules d’îlots dérivées de cellules souches modifiées génétiquement.
On se souvient qu’en septembre 2024, une équipe chinoise avait rapporté dans la revue Cell qu’une jeune femme de 25 ans avait réussi à se passer totalement d’insuline après avoir bénéficié d’une greffe de cellules pancréatiques dérivées de cellules souches. Cette thérapie cellulaire avait consisté à prélever certaines cellules du tissu adipeux, à les transformer en cellules souches, puis à les reprogrammer pour devenir des cellules productrices d’insuline. Un an plus tard, cette femme produisait sa propre insuline et n’était plus diabétique.
Marc Gozlan (Suivez-moi sur X, Facebook, LinkedIn, Mastodon, Bluesky)
