Et si l’on pouvait administrer de l’insuline sans aiguille, simplement en l’appliquant sur la peau ? Des chercheurs chinois en bioingénierie viennent de montrer qu’un polymère « intelligent » permet à l’insuline de franchir intacte la barrière cutanée, de façon totalement non invasive, avec une efficacité comparable à celle des injections sous-cutanées, tout en étant bien tolérée.
Depuis plus d’un siècle, insuline rime avec l’aiguille. Pour les personnes vivant avec un diabète de type 1 – et pour certains patients diabétiques de type 2 – les injections sous-cutanées quotidiennes sont incontournables. Elles représentent toutefois une contrainte lourde, souvent douloureuse, source d’appréhension, parfois responsables de complications cutanées, et constituent l’une des principales causes de mauvaise observance thérapeutique.
L’idée d’administrer l’insuline à travers la peau n’est pas nouvelle, mais malgré des décennies de recherche, aucune méthode réellement non invasive n’était jusqu’ici parvenue à le faire efficacement. Et pour cause : la peau est normalement une barrière redoutable pour les grosses molécules comme les protéines ou les peptides, dont fait partie l’insuline.
La difficulté tient à l’architecture même de la peau. Sa couche la plus externe, la couche cornée, mesure à peine 10 à 15 micromètres, mais elle constitue une barrière extraordinairement efficace contre les grosses molécules. Elle est composée de cellules mortes et déshydratées (les cornéocytes), entourées d’un ciment lipidique très organisé. En dessous, l’épiderme vivant et le derme sont encore protégés par des jonctions cellulaires étanches. Ceci explique que l’insuline, qui est une grosse protéine fortement hydrophile (très attirée par l’eau), reste bloquée à la surface. On comprend mieux que, jusqu’ici, la délivrance transdermique ne fonctionnait que pour de petites molécules (moins de 500 daltons), comme la nicotine ou certains antalgiques, et paraissait irréaliste pour des macromolécules.
Des techniques ont été développées pour forcer le passage de protéines – micro-aiguilles, ultrasons, champs électriques, agents chimiques – mais elles reposent toutes sur une altération délibérée de la barrière cutanée, au prix parfois de douleur, d’irritation et d’un risque infectieux, ce qui limite leur utilisation prolongée.
Une étude publiée dans la revue Nature change aujourd’hui la donne. Elle montre qu’un polymère, appliqué sur la peau comme une crème, permet à l’insuline de franchir toutes les couches cutanées, d’entrer dans la circulation sanguine et de normaliser la glycémie aussi rapidement que l’insuline injectée, tout en exerçant un effet plus prolongé.
La nouveauté de cette étude repose sur un polymère appelé poly[2-(N-oxyde-N,N-diméthylamino) éthyl méthacrylate], OP en abrégé. Il ne perfore pas la peau, ne la fragilise pas et n’en perturbe pas l’organisation. Il exploite au contraire une propriété fondamentale de la physiologie cutanée : son gradient de pH. En effet, le pH de la peau n’est pas uniforme. À la surface, il est acide (pH 4 à 5), notamment en raison du sébum et des acides gras. En profondeur, il devient progressivement neutre.
Un polymère conçu pour changer d’état électrique en fonction du pH
Or, le polymère OP est conçu pour changer de comportement électrique en fonction de ce gradient. En milieu acide, il est chargé positivement : on dit qu’il est sous forme protonée, c’est-à-dire qu’il porte une charge positive liée à la fixation d’un proton. À pH neutre, il devient zwitterionique, c’est-à-dire globalement neutre, tout en portant simultanément des charges positives et négatives.
Dans les couches superficielles de la peau, où le pH est acide, OP porte une charge positive. Sous cette forme cationique, il se fixe aux acides gras chargés négativement présents dans le sébum et les lipides de la couche cornée. Il s’y concentre, puis commence à se faufiler entre les lamelles lipidiques, sans les désorganiser.
Des images de microscopie confocale et électronique montrent l’OP au cœur même de ces lamelles lipidiques, sans fluidification ni rupture de leur structure. La barrière cutanée reste intacte.
En progressant vers des couches plus profondes, où le pH devient neutre, OP se déprotonne : il perd sa charge positive et devient une molécule électriquement neutre, un zwitterion.
Ce changement est déterminant. Une fois neutre, OP perd son affinité pour les lipides de la couche cornée et se libère des interactions électrostatiques. Il peut alors diffuser rapidement à travers les minuscules espaces entre les cellules, glisser le long des membranes cellulaires sans les perturber et sans pénétrer à l’intérieur des cellules. Le polymère se comporte ainsi comme un matériau « intelligent » qui s’adapte à la chimie de la peau au fur et à mesure de sa progression.
Un mode de transport inattendu : un « saut » de membrane en membrane
Des expériences élégantes montrent que ce transfert nécessite un contact direct entre cellules. Ce mode de transport évite la dégradation enzymatique intracellulaire et permet une progression rapide à travers les tissus.
Contrairement à d’autres vecteurs, le polymère OP adopte un comportement original. Il n’entre pas dans les cellules, mais se déplace le long des membranes cellulaires, par un mécanisme qualifié de « sauts » successifs entre cellules adjacentes à travers l’épiderme puis le derme, jusqu’à rejoindre les vaisseaux lymphatiques et, de là, parvenir à la circulation sanguine.
Pour documenter ce comportement, les auteurs ont également réalisé des simulations moléculaires de la diffusion de l’OP‑insuline dans la couche cornée. Ces simulations montrent qu’OP diffuse plus facilement le long des lipides que l’insuline native, avec une friction deux à quatre fois plus faible que cette dernière.
Pour transformer ce polymère « passe-muraille » en vecteur thérapeutique, les chercheurs lui ont greffé chimiquement de l’insuline humaine recombinante, obtenant un complexe appelé OP-insuline (OP-I).
Un polymère capable de transporter l’insuline à travers la peau
Les analyses ont montré que l’insuline ainsi attachée conserve sa structure tridimensionnelle, sa capacité à se lier au récepteur de l’insuline et à activer les mêmes voies de signalisation que l’insuline injectée. OP agit donc comme un véhicule, tandis que l’insuline en est la cargaison biologiquement active.
Les expériences chez l’animal ont permis aux chercheurs de l’université de Zhejiang, à Hangzhou, de suivre finement le trajet du polymère OP. Chez la souris et le miniporc, mais aussi sur des échantillons de peau humaine en laboratoire, OP marqué par fluorescence traverse toutes les couches de la peau. Lorsqu’il est conjugué à l’insuline, il diffuse dans l’épiderme en une demi-heure, alors que l’insuline seule ou une insuline liée à un polymère classique, comme le PEG (polyéthylène glycol), reste bloquée à la surface.
Par ailleurs, l’insuline seule ou l’insuline pégylée (couplée au polymère PEG) appliquée sur la peau de l’animal n’a pas d’effet significatif.
OP et OP–I atteignent le sang en moins d’une heure, avec une concentration plasmatique maximale environ deux heures après l’application cutanée, puis s’accumulent dans des tissus clés pour la régulation du glucose comme le foie, le tissu adipeux et les muscles squelettiques, où ils activent la voie du récepteur de l’insuline (phosphorylation du récepteur et de la protéine AKT). Cela déclenche la captation du glucose, la glycogénogenèse (synthèse de glycogène à partir du glucose) et l’inhibition de la production hépatique de glucose, exactement comme l’insuline injectée.
Chez des souris atteintes de diabète de type 1, l’application cutanée d’OP-I fait chuter la glycémie d’environ 400 mg/dl à moins de 200 mg/dl en moins d’une heure. Surtout, l’effet hypoglycémiant se maintient pendant environ 12 heures, contre quatre heures pour une injection sous-cutanée d’insuline. Cette action prolongée s’explique probablement par la nature zwitterionique du polymère, qui limite la liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son élimination.
Chez le miniporc diabétique, dont la peau est très proche de celle de l’être humain, une crème d’OP‑I ramène également la glycémie à la normale en une à deux heures, comme l’insuline injectée, mais ce contrôle se maintient jusqu’à douze heures, contre environ quatre heures pour l’insuline administrée par aiguille.
Sur le plan pharmacocinétique, l’OP-I atteint des concentrations plasmatiques comparables à l’insuline injectée durant les deux premières heures, puis 1,6 à 6 fois plus élevées ensuite, du fait d’une demi-vie prolongée (15–20 minutes contre 5–10 minutes pour l’insuline native).
Une approche indolore et bien tolérée
Sur le plan de la sécurité, l’étude rapporte l’absence d’irritation visible, de modification de la micro‑architecture de la couche cornée, d’inflammation ou de mort cellulaire cutanée après des applications répétées d’OP ou d’OP–I chez la souris et le miniporc.
La structure de la couche cornée est restée intacte : la structure lipidique de la couche cornée n’est pas fluidifiée, ce qui indique que le polymère ne « dissout » pas la barrière cutanée mais s’y faufile en respectant son organisation. En outre, aucune toxicité n’a été détectée dans des organes clés comme le foie ou les reins.
Au total, cette étude montre qu’il est possible de faire traverser la peau à une protéine thérapeutique sans la percer, sans l’agresser et sans la désorganiser, simplement en exploitant le gradient de pH de la peau et en combinant un polymère intelligent à l’insuline. Elle montre qu’il est possible d’obtenir, chez l’animal, un système transdermique non invasif qui abaisse la glycémie aussi vite que l’insuline injectée, mais avec un effet plus durable.
Ces résultats suggèrent qu’OP peut atteindre une perméation efficace tout en préservant l’activité biologique de l’insuline. Il faudra toutefois conduire des études supplémentaires pour parvenir à une maîtrise fine des doses et démontrer la faisabilité, l’efficacité et l’innocuité à long terme de cette approche chez l’être humain.
Si ces résultats devaient être confirmés lors d’essais cliniques et en conditions réelles d’utilisation, cette technologie innovante pourrait profondément transformer la prise en charge du diabète en proposant une insulinothérapie sans aiguille, administrée par crème ou par patch. Une telle option thérapeutique d’administration transdermique non invasive de l’insuline réduirait la douleur, la phobie des injections et les complications cutanées au point d’injection et améliorerait probablement l’adhésion au traitement.
Au-delà de l’insuline, cette stratégie pourrait ouvrir la voie à l’administration transcutanée d’autres protéines et peptides thérapeutiques, jusqu’ici exclusivement réservés à l’injection. Longtemps jugée irréaliste, la délivrance transcutanée de macromolécules biologiques pourrait ainsi entrer dans une nouvelle ère.
Les chercheurs chinois indiquent avoir déjà adapté ce système pour les analogues du GLP-1 utilisés dans la prise en charge de l’obésité, tels que le liraglutide et le sémaglutide, ainsi que pour d’autres protéines thérapeutiques, des anticorps monoclonaux et de petits ARN interférents (siRNA) destinés à empêcher l’expression de gènes en clivant leur ARN. Cette technologie a déjà fait l’objet de licences accordées à des partenaires industriels.
Marc Gozlan (Suivez-moi sur X, Facebook, LinkedIn, Mastodon, Bluesky)
