Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a homologué, le 17 novembre 2022, un traitement d’immunothérapie du diabète de type 1 pouvant retarder jusqu’à trois ans la survenue de cette affection métabolique. Les autorités sanitaires américaines viennent de donner leur feu vert à l’administration de l’anticorps monoclonal teplizumab pour retarder le début d’un diabète clinique chez des adultes et des enfants de plus de huit ans présentant un haut risque de développer un diabète de type 1 (DT1).
Des sujets « au bord du diabète »
Administré par voie intraveineuse, une fois par jour pendant 14 jours, ce médicament est capable de retarder la survenue du début d’un DT1 en moyenne de trois ans chez ces individus à haut risque de développer cette pathologie. Une personne présente un risque élevé de DT1 lorsqu’elle a un parent, un frère ou une sœur atteinte de cette maladie. Retarder de plusieurs années le traitement par insuline est d’une grande importance, pour de très jeunes enfants, au vu des conséquences liées à l’hyperglycémie sur le long terme et des contraintes qu’impose, au quotidien, le traitement par insuline chez ces jeunes patients.
Dénommé Tzield® et développé par Provention Bio, firme biopharmaceutique basée dans le New Jersey, le teplizumab est un anticorps anti-CD3, le CD3 étant un récepteur présent sur certaines cellules immunitaires [1]. Ce médicament est le premier médicament modificateur du diabète de type 1 (disease-modifying drug).
Le teplizumab sera utilisé pour traiter des personnes présentant ce que l’on appelle un diabète de type 1 de stade 2, autrement dit des individus qui possèdent des anticorps dirigés contre les îlots pancréatiques producteurs d’insuline et qui ont développé une intolérance au glucose (anomalie de la glycémie observée lors d’une « épreuve de charge en glucose » du fait d’une perte de fonction des cellules bêta. À ce stade, ces personnes n’ont donc pas encore développé un diabète clinique : elles n’en présentent pas encore les symptômes.
Ces personnes, qui ont développé une auto-immunité dirigée contre les cellules bêta pancréatiques (stade 1 du diabète) et présentent également une dysglycémie (anomalie modérée de la glycémie), sont « au bord du diabète ». Le stade 2 du DT1 est défini par l’association d’une auto-immunité et d’une dysglycémie, stade durant lequel le taux d’hémoglobine glyquée est normal et où il n’y a pas besoin d’avoir recours à un traitement par insuline.
Or les études épidémiologiques ont montré qu’au sein de la population d’enfants qui se retrouvent au stade 2 du DT1, 90 % à 95 % d’entre eux vont développer une hyperglycémie dans les cinq ans qui suivent. Chez ces sujets à haut risque, le traitement par teplizumab a pour objectif de retarder la survenue du diabète.
Une histoire qui remonte aux années 1980
L’histoire du teplizumab mérite d’être racontée. Il avait déjà été montré que lorsque cet anticorps anti-CD3 est administré à des individus récemment diagnostiqués diabétiques et traités depuis peu par insuline, il peut réduire la perte des cellules pancréatiques produisant l’insuline, hormone impliquée dans la régulation du taux de glucose dans le sang. On sait que le diabète de type 1 est causé par le dysfonctionnement des lymphocytes T (cellules immunitaires) qui éliminent les cellules pancréatiques sécrétrices d’insuline reconnues comme étrangères. Il s’agit donc d’une maladie auto-immune avec présence dans le sang d’autoanticorps dirigés contre ces cellules.
L’histoire de ce nouveau traitement immunologique remonte aux années 1980. Faisaient partie du trio de chercheurs ayant participé activement à son développement : Jeffrey Bluestone (National Institutes of Health, Bethesda), Kevan Herold (New York, puis université de Yale, investigateur principal d’un futur essai clinique international) et Lucienne Chatenoud (Inserm, hôpital Necker, Paris). À l’époque, ces chercheurs travaillent sur la tolérance immunitaire dans le cadre des greffes d’organe, puis sur la restauration de la tolérance immunitaire au soi dans les maladies auto-immunes, dont le diabète. Ils utilisent un anticorps de souris baptisé OKT3. Développé par la firme Ortho Pharmaceuticals par le chercheur Patrick C. Kung, il cible des lymphocytes T et est le troisième d’une longue série d’anticorps murins. D’où son nom : OKT3, O pour Ortho, K pour Kung, T pour lymphocytes T, 3 pour troisième série[2].
En 1992, 1994 et 1997, Lucienne Chatenoud et ses collègues ont montré, dans trois articles respectivement publiés dans Comptes rendus de l’Académie des sciences (France), les comptes rendus de l’Académie américaine des sciences (PNAS) et le Journal of Immunology, qu’un anticorps anti-CD3 peut induire la rémission du diabète chez la souris diabétique. L’équipe de chercheurs parisiens montre qu’un traitement de courte durée (seulement cinq jours) chez les souris NOD (non obese diabetic) récemment devenues diabétiques est capable d’induire une rémission complète et définitive de la maladie. « Cet anticorps monoclonal est capable en se liant au récepteur CD3 des lymphocytes T d’induire une tolérance immunitaire. En effet, les lymphocytes T de ces souris protégées du diabète ne s’attaquent pas aux auto-antigènes des îlots pancréatiques. Les lymphocytes T qui détruisent les cellules pancréatiques insulino-sécrétrices sont en quelque sorte éduqués à ne plus les attaquer », explique Lucienne Chatenoud, professeure d’immunologie à l’université Paris-Cité et chercheuse à l’Institut Necker-Enfants Malades (INEM).
Un anticorps humanisé ciblant le récepteur CD3 des lymphocytes T
Entre 2002 et 2013, plusieurs études cliniques, publiées dans les revues NEJM, The Lancet et Diabetes, avaient montré qu’un traitement unique de 14 jours d’affilée par teplizumab permettait de réduire la perte de fonction de cellules bêta, même sept ans après le diagnostic. En mai 2002, une étude publiée dans le NEJM a ainsi montré qu’après un an, un anticorps monoclonal anti-CD3 humanisé [3] avait permis de maintenir ou d’améliorer la production d’insuline chez 9 des 12 patients traités pendant la première année suivant leur diabète de type 1.
Entre temps, le teplizumab (nouveau nom de l’anticorps anti-CD3 humanisé) a été acquis par une petite société biopharmaceutique, MacroGenics. La molécule sera à nouveau acquise en 2007 par le géant Eli Lilly, avant que la firme pharmaceutique décide de suspendre les essais au vu de résultats ne lui paraissant pas vraiment convaincants. Mais c’était sans compter sur l’acharnement de la fondation JDRF (Junevile Diabetes Research Foundation) et des Instituts nationaux de la santé (NIH) qui fondent alors l’Immune Tolerance Network, qui lance un essai clinique avec le teplizumab et identifie une sous-population de patients susceptibles de bénéficier de ce type de traitement. Parallèlement, Kevan Herold dirige un essai clinique dont les participants ont été identifiés par le TrialNet Natural History Study Group.
En 2018, la firme Provention Bio acquiert le teplizumab détenu par MacroGenics, plus intéressée par le développement d’anticorps anti-tumoraux. En 2019, Provention Bio annonce qu’elle conduira une nouvelle étude clinique pivot auprès de patients au stade 2. C’est dans un tel contexte, très précoce dans l’histoire naturelle du DT1, que le teplizumab va alors refaire parler de lui.
Un essai clinique majeur, d’une durée de plus de sept ans, publié en 2019
Des pédiatres diabétologues et immunologistes avaient alors rapporté dans l’hebdomadaire médical américain The New England Journal of Medicine (NEJM) les résultats d’un essai clinique dont l’objectif était de déterminer si l’anticorps teplizumab peut retarder la mise sous traitement par insuline chez des sujets à haut risque de développer un diabète. Il s’avère que c’est effectivement le cas.
Cet essai international a duré plus de sept ans. Conduit de juillet 2011 à novembre 2018, il avait été réalisé aux États-Unis, au Canada, en Australie et en Allemagne, sous la direction de Kevan Herold de l’Université de Yale (New Haven, Connecticut). Les participants étaient à haut risque de développer un diabète dans la mesure où ils appartenaient à des familles de diabétiques présentant un DT1. La majorité des participants (72 %) avait moins de 18 ans. On comptait 55 enfants et 21 adultes. Plus de la moitié des participants avait un frère ou une sœur vivant avec un DT1.
Les 76 sujets inclus dans l’essai, âgés de 8 à 49 ans, avaient au moins deux autoanticorps de spécificité différente et 71 % d’entre eux en avaient même trois ou plus. Cette situation témoigne d’une activation du système immunitaire contre les cellules pancréatiques productrices d’insuline. De plus, tous les participants présentaient une instabilité de la glycémie après prise orale de glucose. Ces sujets, « au bord du diabète », ne présentaient cependant aucun symptôme clinique.
Parmi les 76 participants, 44 ont reçu une immunothérapie par teplizumab, 32 un placebo. L’anticorps a été administré lors d’un seul traitement d’une durée de 14 jours.
Le teplizumab est dérivé d’un anticorps de souris, dit de première génération, utilisé dès 1980 pour protéger et traiter le rejet de greffe rénale. Le teplizumab est la version « humanisée » de l’anticorps de souris OKT3. Disponible depuis les années 2000, il est dirigé contre le récepteur CD3 présent à la surface de tous les globules blancs matures (lymphocytes T). Au cours des quinze dernières années, plusieurs centaines de patients à travers le monde ont reçu du teplizumab et l’ont bien toléré.
Mais qu’en est-il si on administre cet anticorps avant même le début de la maladie clinique ? C’est à cette question qu’ont voulu répondre les investigateurs de l’essai clinique dont les résultats sont parus dans le NEJM en juin 2019.
Cette étude a montré que la moitié des patients sous placebo sont entrés dans la maladie diabétique au bout de 24,4 mois (deux ans), contre 48,4 mois (quatre ans) pour les sujets ayant reçu du teplizumab. L’anticorps a donc permis de retarder de deux ans la survenue de la maladie pour la moitié des sujets. Avec le recul, on peut dire que le délai médian avant diagnostic de diabète qui était de deux ans pendant l’essai clinique atteint aujourd’hui trois ans. L’anticorps a donc permis de retarder la survenue du DT1 d’au moins trois ans pour la moitié des patients suivis, parfois encore plus longtemps pour certains d’entre eux.
L’effet bénéfique de l’anticorps a été le plus important au cours de la première année de l’essai, période durant laquelle un diabète a été diagnostiqué chez seulement 7 % des sujets du groupe teplizumab (3 sur 44) contre 44 % chez ceux du groupe placebo (14 sur 32).
Soixante mois après le début de l’essai, un diabète a été diagnostiqué chez 72 % des sujets du groupe placebo, contre 43 % des participants du groupe teplizumab. En d’autres termes, 57 % des sujets étaient toujours indemnes de diabète dans le groupe teplizumab, contre seulement 28 % dans le groupe placebo.
Les auteurs de l’étude publiée dans le NEJM indiquent que quelques sujets (adultes et enfants) ayant reçu le teplizumab ont présenté une baisse transitoire du taux des globules blancs ou une éruption cutanée, effets secondaires de courte durée.
Au total, il apparaît donc qu’un traitement immunomodulateur par un anticorps ciblant le récepteur CD3 des lymphocytes T est capable, chez des sujets à haut risque de développer un DT1, de retarder l’apparition du diabète, maladie chronique dans laquelle les lymphocytes T s’avèrent bel et bien impliqués.
La décision de la FDA d’homologuer l’anticorps monoclonal humanisé anti-CD3 teplizumavb (Tzield®, Provention Bio) intervient donc trois ans après la publication dans le NEJM, en juin 2019, de cet essai clinique majeur [4].
Proposer une immunothérapie en direction des familles de diabétiques
« Cette étude parue en 2019 dans le New England Journal of Medicine est majeure dans la mesure où elle montrait qu’il est possible d’agir sur la maladie immunologique pour retarder l’apparition de la maladie clinique. C’est la première fois que l’on parvient à retarder de façon significative la survenue du diabète clinique chez des sujets à haut risque. Le paradigme du traitement de la maladie à un stade précoce a donc changé car l’anticorps s’avère efficace dans cette population à risque composée de sujets jeunes prédiabétiques », déclare Lucienne Chatenoud qui voit dans l’arrivée du teplizumab le signe du « réveil des anticorps monoclonaux qui ont été très mal considérés » en clinique humaine.
Reste cependant à déterminer si ce traitement immunomodulateur aura une efficacité comparable chez des enfants à un stade encore plus précoce de la maladie, en l’occurrence au stade 1 du diabète où l’on observe seulement une auto-immunité (en l’absence de dysglycémie).
Selon Lucienne Chatenoud, le traitement par teplizumab devrait donc être administré à des individus à risque, au stade 2 de la maladie (auto-immunité et dysglycémie). Ces sujets devraient être sélectionnés dans des centres de diabétologie et de pédiatrie, sur la base des résultats de tests fiables de détection de deux ou trois auto-anticorps associés au diabète et sur le dosage d’insuline au cours des quatre heures suivant l’administration par voie orale d’une épreuve de charge en glucose.
La question d’un dépistage du DT1 à l’âge scolaire se pose
« Seulement 10 à 15 % des patients diabétiques ont une histoire familiale de diabète. Au vu de l’homologation accordée par la FDA, en ce moment, aux États-Unis, en Angleterre, en Allemagne, et on espère bientôt en France, la question va se poser d’un dépistage des autoanticorps dans la population d’âge scolaire, afin que les enfants dépistés puissent bénéficier d’une immunothérapie permettant de possiblement retarder la survenue d’un diabète clinique. Cette question se pose d’autant plus que le diabète apparaît de plus en plus tôt et que sa fréquence a beaucoup augmenté chez les enfants de moins de cinq ans », me déclare Lucienne Chatenoud.
Au Royaume-Uni, l’annonce du feu vert de la FDA pour la mise à disposition du teplizumab a vu le lancement d’un essai de dépistage baptisé Elsa (Early Surveillance for Autoimmune Diabetes). Co-dirigée par l’organisation caritative Diabetes UK et JDRF, organisation à but non lucratif finançant la recherche sur le diabète de type 1, cette initiative se donne comme objectif d’identifier les enfants à haut risque de développer un DT1. En Allemagne, une initiative similaire se déroule en Bavière. Des projets comparables sont actuellement mis en place dans plusieurs régions aux États-Unis.
En France, selon la professeure Chatenoud, la mise en œuvre de tels programmes de dépistage, visant dans un premier temps les familles d’enfants diabétiques, devrait nécessiter la participation des médecins scolaires, mais également reposer sur l’éducation des familles, sans oublier la participation active d’associations de jeunes patients diabétiques en partenariat avec des centres de référence en diabétologie pédiatrique. Et l’immunologiste parisienne de regretter que la France soit « encore le pays où le diabète de type 1 est diagnostiqué au moment de l’arrivée des enfants en coma hyperglycémique à l’hôpital ».
À ce jour, on ignore si certains patients à haut risque ayant reçu du teplizumab dans le cadre de l’essai clinique et n’ayant toujours pas développé de diabète ont pu être définitivement protégés par cette immunothérapie. Pour de rares patients inclus dans l’essai clinique du NEJM à son début, le recul est aujourd’hui de 11 ans.
« Au sein de la population générale, parmi les sujets à haut risque de développer un diabète, qui forment un groupe forcément hétérogène, on ne peut exclure qu’il y en ait qui n’auront jamais besoin d’insuline après traitement par teplizumab, même si l’on ignore aujourd’hui quelle sera cette proportion », poursuit Lucienne Chatenoud.
En octobre 2022, Provention Bio a signé un accord marketing avec Sanofi USA pour la commercialisation du Tzield® pour une population de patients initialement estimée à 30 000 personnes. La firme biopharmaceutique estime cependant, qu’aux États-Unis, 1,4 million de personnes présenteraient un diabète de type 1 au stade 2.
Il est à souhaiter que des efforts en galénique soient rapidement entrepris afin de simplifier le schéma d’administration du teplizumab, en l’injectant par voie sous-cutanée et sur une durée moins longue. Aujourd’hui, aux États-Unis, le flacon de Tziled® coûte 13 850 dollars, ce qui équivaut à un coût de 193 900 dollars pour un traitement par voie intraveineuse pour une durée de 14 jours.
Marc GOZLAN (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn, Mastodon)
