Depuis plusieurs décennies, le diabète de type MODY (pour Maturity onset diabetes of the young) est présenté comme survenant avant l’âge de 30 ou 40 ans. Ce type de diabète représente environ 4 % des diabètes des sujets jeunes. Il s’agit d’une forme de diabète monogénique, c’est-à-dire lié à l’altération d’un seul gène.
Bien que monogénique, le MODY est génétiquement hétérogène : des mutations hétérozygotes dans 14 gènes ont à ce jour été identifiées. Six gènes sont responsables de plus de 99 % des formes autosomiques dominantes de MODY. Dans les diabètes MODY, le gène muté est le plus souvent associé à la sécrétion d’insuline ou au développement du pancréas.
Les gènes les plus fréquemment impliqués codent l’enzyme glucokinase (GCK, qui catalyse la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate dans les cellules insulinosécrétoires du pancréas) et les facteurs de transcription HNF1A et HNF4A (qui régulent la sécrétion d’insuline). D’autres sous-types concernent des anomalies de canaux ioniques, des protéines mal repliées ou des voies de signalisation intracellulaire, autant de mécanismes distincts montrant que le terme MODY regroupe en fait plusieurs maladies hétérogènes.
Les formes de diabète MODY restent largement sous‑diagnostiquées. Au Royaume-Uni, des données issues de registres nationaux suggèrent que plus de 80 % des cas sont encore classés par erreur comme diabète de type 1 ou 2, faute de tests génétiques systématiques et de signes cliniques vraiment spécifiques.
L’incidence du MODY, c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas diagnostiqués sur une période donnée, est estimée à environ 2,4 % chez les enfants et adolescents nouvellement atteints de diabète.
Sa prévalence, c’est-à-dire la proportion totale de personnes vivant avec cette forme de diabète à un moment donné, varie entre 1 et 5 personnes sur 10 000 en Europe. Aujourd’hui, le MODY représente environ 1 à 5 % de tous les diabètes.
Le sigle MODY est apparu pour la première fois en 1975, lorsque les chercheurs américains Robert Tattersall et Stefan Fajans ont décrit une forme familiale de diabète se transmettant selon un mode autosomique dominant, c’est-à-dire qu’un seul parent porteur de l’allèle muté suffit à le transmettre à l’enfant.
Ce type de diabète se déclare le plus souvent avant 25 ans, parfois dès l’enfance ou l’adolescence. Cette observation a façonné les stratégies de dépistage : la quasi-totalité des tests génétiques ciblent aujourd’hui les formes précoces de la maladie, pour lesquelles le bénéfice d’un diagnostic précis est bien établi, les traitements différant selon le type identifié.
Le diabète MODY peut aussi apparaître beaucoup plus tard dans la vie
Pourtant, un article, publié en novembre 2025 dans la revue Diabetes par des chercheurs britanniques de l’université d’Exeter, en collaboration avec le département de santé génomique Geisinger de Danville en Pennsylvanie (États-Unis), montre que cette approche centrée sur les jeunes est désormais trop restrictive.
Cette étude montre que le diabète MODY peut apparaître beaucoup plus tard dans la vie qu’on ne l’imaginait et qu’une proportion non négligeable des personnes diagnostiquées diabétiques après 40 ans sont, en réalité, porteuses de ce type de diabète monogénique.
L’étude se distingue par son ampleur exceptionnelle. Les auteurs ont combiné les données génétiques de 51 619 individus dont le diabète avait été diagnostiqué à partir de 40 ans. Ils proviennent de deux grandes cohortes, britannique et américaine, qui présentent des différences en termes de recrutement des sujets inclus.
La première cohorte, le UK Biobank, regroupe plus de 500 000 volontaires bénéficiant d’un séquençage génomique. Pour cette étude, parmi eux, 25 012 individus avec un diabète diagnostiqué après l’âge de 40 ans ont été inclus.
La seconde cohorte, MyCode Geisinger de Pennsylvanie, reflète plus fidèlement la réalité de la population américaine, avec une prévalence élevée de maladies cardiométaboliques et un IMC moyen plus élevé.
Les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’exome complet, une technique permettant d’analyser l’ensemble des régions codantes du génome, celles qui sont responsables de la synthèse des protéines, où se concentrent la plupart des variants responsables des maladies monogéniques.
Les analyses se sont concentrées sur les dix principaux gènes responsables des formes autosomiques dominantes de diabète MODY (ABCC8, GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, INS, KCNJ11, NEUROD1, PDX1, RFX6), auxquels s’ajoutaient les délétions 17q12 affectant HNF1B (perte de matériel génétique sur ce gène situé sur le bras long du chromosome 17).
Le séquençage d’exome complet ne couvre toutefois pas des zones jouxtant l’ADN codant. Ces régions, appelées « promoteurs », régulent le fonctionnement des gènes. En outre, cette étude n’a pas permis une analyse du gène CEL dont les altérations portent sur une région située en dehors de sa séquence codante. Les valeurs avancées par cette étude correspondent donc à une estimation basse.
Les résultats surprennent. Parmi les 25 012 participants de la UK Biobank ayant reçu un diagnostic de diabète après 40 ans, la prévalence du MODY était de 1 cas sur 191 (0,52 %). Dans la cohorte américaine My Code Geisinger, basée sur le système de santé et comprenant 26 607 personnes diagnostiquées après 40 ans, la prévalence du MODY était plus faible : 1 sur 633 (0,16 %). La véritable prévalence se situe probablement entre ces deux extrêmes, en raison du biais de recrutement des deux cohortes.
La prévalence combinée des sous-types MODY ayant des implications importantes pour le traitement (GCK, HNF1A, HNF4A et ABCC8) était de 1 sur 234 (0,43 %) dans la UK Biobank et de 1 sur 985 (0,10 %) dans la cohorte américaine.
Dans les deux cohortes, le MODY dû au gène GCK (codant l’enzyme glucokinase) était le plus fréquent, suivi par celui lié au gène HNF4A et celui lié au gène RFX6.
Mise en évidence d’un problème clinique préoccupant
Chez les personnes atteintes de diabète de type MODY, les traitements restent souvent mal adaptés à leur profil génétique. L’étude montre que parmi les 92 patients porteurs d’une mutation du gène GCK, 37 d’entre eux recevaient un traitement médicamenteux pour le diabète, alors que le MODY-GCK provoque une légère hyperglycémie à jeun, généralement stable toute la vie, présente dès la naissance et évoluant lentement avec les années. Il ne nécessite pas de traitement. Pourtant, 28 patients suivaient une thérapie non insulinique et 9 étaient sous insuline.
La situation n’est guère meilleure pour les 42 patients présentant une forme de MODY liée aux gènes HNF1A, HNF4A ou ABCC8 : 31 (soit 73 % d’entre eux) ne bénéficiaient pas du traitement de référence par sulfonylurées. Parmi eux, 12 étaient traités par d’autres antidiabétiques, 8 par insuline et 11 ne recevaient aucun traitement pharmacologique. Ces résultats reflètent directement l’absence de reconnaissance du MODY chez les adultes.
Afin d’identifier des caractéristiques susceptibles d’orienter la prescription d’un test génétique chez les personnes de plus de 40 ans, les chercheurs ont comparé séparément les profils des patients atteints de diabète de type MODY à deux groupes : celles mises sous insuline dès le diagnostic et celles qui ne l’étaient pas. Cette stratégie visait à déterminer quels critères cliniques pourraient réellement aider à sélectionner les patients candidats à un test génétique. Dans la cohorte américaine, seuls l’IMC, l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et le taux de HDL-cholestérol présentaient des différences statistiquement significatives, mais ces variations étaient d’une ampleur trop limitée pour être utiles dans la pratique quotidienne.
Pris dans leur ensemble, les résultats issus des deux cohortes montrent que, même si certaines caractéristiques cliniques différencient statistiquement le MODY du diabète non MODY après 40 ans, ces écarts restent modestes. De plus, les profils cliniques tendent largement à se recouper, ce qui rend l’identification du MODY sur la seule base des signes cliniques particulièrement difficile dans cette tranche d’âge.
Kashyap Patel et ses collègues ont ensuite évalué plusieurs combinaisons de critères cliniques classiques, de la plus large à la plus restrictive, afin de déterminer s’il était possible d’améliorer la détection. Il s’avère qu’abaisser l’IMC sous 30 kg/m² augmente légèrement la proportion de MODY détectés mais conduit tout de même à manquer près 27,5 % des cas dans la cohorte britannique et environ 64 % dans la cohorte américaine.
Même l’ajout de critères plus stricts, comme l’absence de traitement insulinique et la présence d’un parent diabétique, ne suffit pas à améliorer significativement la détection. Dans les cohortes britannique et américaine, 72 % et 83 % des cas échappent respectivement toujours à l’identification. Autrement dit, l’ajout de critères cliniques supplémentaires « rate » la grande majorité des patients concernés.
Le paysage génétique du MODY après 40 ans diffère de celui des sujets jeunes
L’étude révèle en outre une origine génétique très différente dans ces deux cohortes en comparaison à ce qu’on observe chez les jeunes patients. Alors que le gène HNF1A est de loin le plus souvent impliqué dans les formes de MODY diagnostiquées avant 30 ou 40 ans, ce gène ne figure qu’en quatrième position chez les individus dont le diabète est apparu après 40 ans.
Par ailleurs, dans la cohorte de la UK Biobank, les MODY liés aux gènes RFX6, NEUROD1 et PDX1 représentaient à eux trois environ 15 % des cas de MODY d’apparition tardive, contre à peine 4 % chez les sujets diagnostiqués jeunes.
Le MODY lié au gène GCK fait figure d’exception : sa prévalence est comparable quel que soit l’âge de survenue, reflétant une physiopathologie particulière.
Les estimations de prévalence obtenues par cette étude rejoignent celles d’études antérieures qui avaient déjà suggéré que le MODY à un âge tardif était loin d’être exceptionnel. Elles demeurent toutefois nettement inférieures à celles observées chez les sujets jeunes, ce qui témoigne d’une différence sur les causes génétiques des formes précoces et tardives.
L’ensemble de ces résultats conduit à une conclusion claire. Si le MODY est relativement fréquent parmi les diabètes diagnostiqués après 40 ans, il demeure extraordinairement difficile à repérer sur la seule base des caractéristiques cliniques.
Dans ces conditions, la généralisation du dépistage génétique à l’ensemble des diabétiques diagnostiqués après 40 ans n’apparaît ni réaliste ni justifiée. Les auteurs recommandent plutôt une approche au cas par cas. Un test génétique peut être indiqué lorsqu’un élément supplémentaire vient renforcer l’hypothèse d’un diabète monogénique, par exemple l’existence d’un membre de la famille diagnostiqué plus jeune ou des signes évocateurs d’un sous-type particulier comme les kystes rénaux associés au MODY-HNF1B.
Cette étude éclaire d’un jour nouveau la biologie du diabète de l’adulte en montrant que, derrière l’apparente homogénéité des formes tardives, se dissimule une fraction non négligeable de diabètes monogéniques. Mais elle souligne tout autant les limites actuelles des approches cliniques de détection.
Le défi pour les années à venir sera d’intégrer les données génétiques à la pratique clinique de manière pertinente et mesurée, en évitant le double écueil du dépistage excessif et de la méconnaissance des réels cas de MODY.
Un MODY-12 reconnu trop tard
Cette difficulté diagnostique est illustrée de manière spectaculaire par l’histoire d’une femme de 72 ans rapportée par des médecins portugais en 2021 dans la revue en ligne Cureus. Longtemps suivie pour un diabète considéré comme un diabète de type 2 « atypique », elle avait été diagnostiquée diabétique à 60 ans lors d’un bilan de routine. Elle était mince, sans syndrome métabolique. La recherche des anticorps anti-GAD, qui participent au diagnostic immunologique du diabète de type 1, était négative.
Son diabète avait toujours été contrôlé par un traitement par un sécrétagogue (médicament stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas) et un régime, donc sans recours à l’insuline. Un MODY avait bien été suspecté, mais un dépistage génétique n’avait pas été demandé.
Depuis des décennies, cette patiente souffrait de troubles digestifs liés à une pancréatite chronique et présentait des anomalies de développement du pancréas identifiées à l’imagerie. Ce profil – diabète non insulinodépendant, absence d’auto-immunité, pancréas mal formé – aurait pu orienter vers une forme de diabète monogénique. Pourtant, l’hypothèse d’un diabète secondaire à une pancréatite chronique a prévalu pendant des années.
L’évolution a été tragique. La patiente septuagénaire a été hospitalisée pour un tableau aigu révélant une masse dans la tête du pancréas d’emblée considérée comme un adénocarcinome pancréatique non résécable, autrement comme un cancer du pancréas non opérable.
La biopsie se révèle négative, mais quatre mois plus tard, elle est de nouveau hospitalisée en urgence pour anorexie, vomissements et une très importante perte de poids. Lors de l’intervention chirurgicale, on découvre des lésions tumorales diffuses dans l’abdomen (carcinose péritonéale). Cette fois, la biopsie à l’aiguille de la masse pancréatique confirme le diagnostic d’adénocarcinome. Une chimiothérapie palliative est instaurée mais le cancer évolue rapidement vers une issue fatale.
Ce n’est qu’après son décès que les résultats des analyses génétiques ont montré que cette patiente était porteuse d’une mutation du gène ABCC8, responsable d’un diabète MODY-12. Le gène ABCC8 code une protéine (SUR1) faisant partie d’un canal potassique situé à la surface des cellules bêta du pancréas. Ce canal agit comme un capteur métabolique : il s’ouvre ou se ferme selon le taux de glucose et d’ATP dans la cellule, contrôlant ainsi la libération d’insuline. Quand une mutation « gain de fonction » du gène ABCC8 affecte ce canal, celui-ci reste trop souvent ouvert, ce qui freine la sécrétion d’insuline malgré la présence de glucose. Les sulfonylurées sont en général le traitement de référence pour ce type de diabète.
Cette anomalie génétique permet de relier l’ensemble du tableau clinique : défaut de développement du pancréas, pancréatite chronique, diabète sensible aux sécrétagogues, absence d’auto-immunité. Certains travaux suggèrent que des anomalies d’ABCC8 pourraient être associées au développement de certaines lésions tumorales pancréatiques, hypothèse exploratoire mais biologiquement plausible dans le contexte d’un pancréas structurellement altéré.
Ce cas clinique souligne les conséquences d’un diagnostic génétique manqué : l’absence de traitement approprié, l’impossibilité d’identifier un sous-type particulier potentiellement associé à un risque tumoral et une méconnaissance d’une anomalie génétique transmissible aux descendants. En effet, le diagnostic de diabète MODY est important pour le patient mais aussi pour ses apparentés car le risque théorique de transmission est de 50 %. Enfin, il montre que le MODY peut faire parler de lui bien après 40 ans.
Marc Gozlan (Suivez-moi sur X, Facebook, LinkedIn, Mastodon, Bluesky)
